郭家毓，呼 群

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)約占肺癌的15%[1]。SCLC與重度煙草接觸密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)為快速生長(zhǎng)和早期廣泛轉(zhuǎn)移。約70%的病例在診斷時(shí)表現(xiàn)為廣泛期疾病(ES-SCLC)，其余30%的患者為局限期疾病(LS-SCLC)，LS-SCLC患者腫瘤僅限于一側(cè)胸腔，可以行局部放射治療[2-4]。SCLC患者的總體預(yù)后較差，ES -SCLC患者的中位總生存期(OS)為15～20個(gè)月，LS -SCLC患者為8～13個(gè)月[2-4]。SCLC患者的傳統(tǒng)一線治療包括鉑-依托泊苷雙重制劑，盡管最初的藥物反應(yīng)很高，但大多數(shù)ES-SCLC患者在頭幾個(gè)月會(huì)病情進(jìn)展(鉑耐藥<3個(gè)月，鉑敏感≥ 3個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)僅為5.5個(gè)月，中位OS<10個(gè)月[2-4]。拓?fù)涮婵凳且环N標(biāo)準(zhǔn)的二線選擇藥物，但由于其療效不高且血液學(xué)毒性顯著，并未統(tǒng)一用于患者。

SCLC與免疫介導(dǎo)的副腫瘤過程，如小腦變性、邊緣腦炎和Lambert-Eaton綜合征有關(guān)[5]，在某些情況下，出現(xiàn)這些副腫瘤綜合征的患者的預(yù)后更好，這表明可能存在潛在的免疫反應(yīng)機(jī)制。SCLC的全面基因組分析表明，大多數(shù)患者缺乏功能性TP53(90%)和RB1(65%)[6]。這些普遍的基因畸變導(dǎo)致了基因組穩(wěn)定性差，從而使腫瘤相關(guān)抗原產(chǎn)生永久化，易于通過免疫療法進(jìn)行靶向治療[7]。此外，SCLC也是已知的腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)最高的腫瘤之一[8]。SCLC的高突變負(fù)荷特征促進(jìn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為單一藥物或與化療聯(lián)合使用的發(fā)展。免疫治療因此打破了近30年來小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的僵局，為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的希望。本文主要對(duì)小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在SCLC中的應(yīng)用、ICIs的預(yù)測(cè)標(biāo)志物進(jìn)行綜述，來幫助臨床小細(xì)胞肺癌的免疫治療決策。

1 小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境

腫瘤的免疫微環(huán)境主要指腫瘤及周圍組織中與腫瘤細(xì)胞相互作用的免疫細(xì)胞及免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。免疫細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，可識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)；但其亦可與腫瘤細(xì)胞相互作用，建立免疫耐受，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的遷移[9]。由于壞死組織的活組織檢查數(shù)量較少，且手術(shù)治療不常見，目前關(guān)于小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境的大樣本研究相對(duì)有限?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，預(yù)處理活檢中的T細(xì)胞浸潤(rùn)可以改善化療反應(yīng)，并且與更好的預(yù)后相關(guān)，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TILs)的經(jīng)典表面生物標(biāo)記物CD3、CD20和CD45，這些高表達(dá)的標(biāo)記物往往代表著更好的存活率[10]。關(guān)于巨噬細(xì)胞(MPs)，Eerola等[11]評(píng)估了56例小細(xì)胞肺癌患者的手術(shù)樣本，顯示了腫瘤內(nèi)大量MPs與良好預(yù)后之間的聯(lián)系。但是，目前依舊缺乏將腫瘤微環(huán)境作為SCLC患者免疫治療預(yù)測(cè)因素的研究，更好地了解小細(xì)胞肺癌患者腫瘤微環(huán)境與免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，可以促進(jìn)免疫治療預(yù)測(cè)因素的研究。

2 ICIs在SCLC中的應(yīng)用

ICIs包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)抗體Ipilimumab、Tremelimumab ，程序細(xì)胞死亡受體1(PD-1)抗體Pembrolizumab和Nivolumab以及程序細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)抗體Atezolizumab和Durvalumab。臨床數(shù)據(jù)表明用CTLA-4特異性抗體治療可以增加記憶T細(xì)胞的積累和存活以及減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來恢復(fù)免疫反應(yīng)[12]。使用單克隆抗體(MAB)阻斷PD-1或PD-L1可防止T細(xì)胞效應(yīng)器功能下調(diào)，從而使T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[13]。

2.1 一線治療 SCLC惡性程度高，且對(duì)化療較為敏感，因此，大部分相關(guān)的臨床試驗(yàn)均為化療聯(lián)合免疫用藥，極少單用 ICIs。另外，化療也可以增加腫瘤抗原的暴露水平，因此理論上 ICIs 聯(lián)合化療可提高 SCLC 患者的治療反應(yīng)率。已經(jīng)有三個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告了這種方法的有效性。IMPower133是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅰ/Ⅲ期研究，證明在卡鉑(批號(hào)：H20171063)加依托泊苷(批號(hào)：H37023183)一線治療ES-SCLC時(shí)，與安慰劑加卡鉑和依托泊相比，Atezolizumab(批號(hào)：S20200004)可顯著改善總生存率(OS)和無進(jìn)展生存率(PFS)，在22.9個(gè)月的中位隨訪后，Atezolizumab隨機(jī)組的中位OS為12.3個(gè)月，安慰劑組為10.3個(gè)月(HR=0.76，95%CI:0.60～0.95，P=0.0154)。并且無論P(yáng)D-L1免疫組化或血漿中的TMB(bTMB)狀態(tài)如何，添加Atezolizumab的患者均受益。CASPIAN是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、開放性臨床試驗(yàn)，證明了Durvalumab(D)(批號(hào)：S20190039)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡鉑(或順鉑)和依托泊苷(EP)聯(lián)合使用與單用標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療相比具有生存優(yōu)勢(shì)。它包含三個(gè)治療組，D+EP、D+T(Tremelimumab)+ EP和單獨(dú)EP。在D+EP組中，中位OS為13.0個(gè)月，而在EP組為10.3個(gè)月。對(duì)D+EP組與EP組進(jìn)行的最新分析顯示，在額外11個(gè)月的隨訪后，使用D+EP一線治療可持續(xù)獲得總體生存效益，且安全性與之前報(bào)道的一致。這些結(jié)果支持使用Durvalumab加EP作為ES-SCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，提供了鉑選擇的靈活性和每4周的維持給藥計(jì)劃，擴(kuò)大了患者和醫(yī)生的治療選擇。而對(duì)于D+T+EP組，這項(xiàng)試驗(yàn)的最新結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)化療組相比，雙免疫治療組與總生存率的顯著改善無關(guān)，值得注意的是，雙免疫治療組在24個(gè)月時(shí)的總生存率高于鉑-依托泊苷組。該實(shí)驗(yàn)表明CTLA-4阻斷劑與PDL-1/PD-1抑制劑聯(lián)用在這種未經(jīng)選擇的患者群體中沒有實(shí)質(zhì)性作用，而需要我們進(jìn)一步思考的是如何選擇出可以獲益的患者?；谶@兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南已將Atezolizumab/ Durvalumab聯(lián)合化療方案作為 ES-SCLC患者的一線選擇，并獲得 FDA 批準(zhǔn)。此外，在副作用及不良事件方面， IMPower 133或CASPIAN研究中，沒有觀察到化療聯(lián)合ICIs組的神經(jīng)副腫瘤綜合征(PNS)或其他3、4級(jí)不良事件顯著增加。這表明Atezolizumab/Durvalumab聯(lián)合化療方案在延長(zhǎng)OS的同時(shí)，不額外增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)安全。

Ipilimumab (批號(hào)：SJ20210019)是一種在活化的T細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的針對(duì)CTLA-4抗原的人IgG1單克隆抗體。CA184-041是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[14]，患者以1∶1∶1的隨機(jī)方式接受三種方案中的一種：①卡鉑、紫杉醇；②Ipilimumab 10mg/kg與卡鉑和紫杉醇同時(shí)使用；③Ipilimumab與卡鉑和紫杉醇分期使用，其中Ipilimumab從第3個(gè)治療周期開始。主要終點(diǎn)包括PFS、免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期(irPFS)和OS。與對(duì)照組相比，階段性使用Ipilimumab改善了irPFS，但其他終點(diǎn)，包括PFS和OS，沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。CA184-156是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲研究，評(píng)估了1132例新診斷ES-SCLC患者使用Ipilimumab或安慰劑加依托泊苷和鉑(EP)的療效和安全性，EP加Ipilimumab組的中位OS為11.0個(gè)月，而EP加安慰劑組的中位OS為10.9個(gè)月。EP加Ipilimumab組的中位PFS為4.6個(gè)月，而EP加安慰劑組為4.4個(gè)月。兩組治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似，但EP加Ipilimumab組腹瀉、皮疹和結(jié)腸炎更常見[15]。由此可見，Ipilimumab聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療作為ES-SCLC患者一線治療方案并不能延長(zhǎng)OS。因此，美國國家食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚未批準(zhǔn)Ipilimumab用于SCLC的治療。與此同時(shí)，基于這些陰性結(jié)果，研究者們展開了對(duì)Ipilimumab聯(lián)合抗PD1抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的評(píng)估。

KEYNOTE-604探討了在鉑加依托泊苷(EP)中添加Pembrolizumab(批號(hào)：S20180019)的影響，并以此作為ES-SCLC患者的一線治療。與安慰劑加EP相比，Pembrolizumab加EP顯著改善PFS，且Pembrolizumab加EP未發(fā)現(xiàn)意外毒性。這些數(shù)據(jù)支持Pembrolizumab在ES-SCLC中的益處，然而很遺憾的是該實(shí)驗(yàn)OS沒有超過優(yōu)勢(shì)閾值。但是Pembrolizumab單藥療法在一些國家仍被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的第三線或后續(xù)療法。

2.2 一線維持治療 在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，研究人員評(píng)估了廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的Pembrolizumab維持治療[16],這項(xiàng)研究中位PFS為1.4個(gè)月，中位OS為9.6個(gè)月，這些數(shù)據(jù)表明，作為維持治療的Pembrolizumab缺乏活性。另外一項(xiàng)雙盲Ⅲ期研究CheckMate- 451[17]，評(píng)估了化療后作為維持治療的Nivolumab(批號(hào)：S20180014)聯(lián)合Ipilimumab和Nivolumab單一療法在ES-SCLC患者中的療效，并與安慰劑進(jìn)行了比較。在本研究中，與安慰劑相比，雙免疫聯(lián)合用藥和Nivolumab單藥治療均未改善中位OS(中位OS分別為9.2個(gè)月和10.4個(gè)月，而對(duì)照組為9.6個(gè)月)。然而在完成化療后5周內(nèi)接受維持性Nivolumab治療的患者的亞組數(shù)據(jù)分析中，OS出現(xiàn)了改善，這一觀察結(jié)果可能與Nivolumab作用機(jī)制有關(guān)，假設(shè)在化療接近完成時(shí)有更多可用的腫瘤相關(guān)抗原，那么早期啟動(dòng)ICIs可能會(huì)產(chǎn)生更好的臨床效果。

2.3 二線或以后的單一療法 Nivolumab是一種針對(duì)PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。Checkmate-032是一項(xiàng)多中心Ⅰ/Ⅲ期試驗(yàn)，研究了Nivolumab作為單一療法或與Ipilimumab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的安全性和初步療效[18]。該實(shí)驗(yàn)登記了109例患者，Nivolumab單藥治療的客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為11.9%，平均有效期為17.9個(gè)月?；谶@一數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Nivolumab用于在鉑類化療和其他一系列治療后進(jìn)展的ES-SCLC患者。Checkmate-331試驗(yàn)將Nivolumab單藥與標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案(拓?fù)涮婵祷虬比岜刃?進(jìn)行對(duì)比，治療鉑類進(jìn)展的 SCLC 患者[19]。該試驗(yàn)沒有達(dá)到終點(diǎn)，因?yàn)镹ivolumab組的中位OS為7.5個(gè)月，而化療組為8.4個(gè)月(HR=0.86，95%CI:0.72～1.04)。然而，曲線顯示12個(gè)月后有分離延遲的現(xiàn)象，這提示可能存在一部分 SCLC 患者在單藥免疫治療中能夠獲得長(zhǎng)期良好的治療效果，尋找有可能從Nivolumab中受益的SCLC患者群體，并且確定相關(guān)生物標(biāo)志物是未來幾年臨床和科研工作者需要關(guān)注的重點(diǎn)。

Pembrolizumab在IB期多中心研究KEYNOTE-028(NCT02054806)和2期多中心研究KEYNOTE-158(NCT02628067)中對(duì)治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者顯示出臨床益處。有學(xué)者對(duì)來自KEYNOTE-028和KEYNOTE-158的接受過藥物治療的83例患者(KEYNOTE-028，n=19；KEYNOTE-158，n=64)進(jìn)行了匯總分析。中位隨訪時(shí)間為7.7個(gè)月，ORR為19.3%(95%CI:11.4～29.4)。該實(shí)驗(yàn)顯示Pembrolizumab在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，與PD-L1表達(dá)無關(guān)，且Pembrolizumab耐受性良好。這項(xiàng)匯總分析支持對(duì)SCLC患者使用Pembrolizumab作為第三線或后續(xù)治療。此外，在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)(IFCT-1603)中，將Atezolizumab作為單一藥物用于二線SCLC,未顯示任何療效信號(hào)，該實(shí)驗(yàn)未達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。Atezolizumab和化療的中位無進(jìn)展生存期分別為1.4個(gè)月(95%CI:1.2～1.5)和4.3個(gè)月(95%CI:1.5～5.9)。兩組之間的總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Atezolizumab組和化療組的中位總生存期分別為9.5個(gè)月和8.7個(gè)月?？傊?，復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者二線治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Nivolumab和Atezolizumab均未能改善OS。FDA僅批準(zhǔn)在三線或三線以后Nivolumab或Pembrolizumab單藥在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中使用。

2.4 二線或以后的聯(lián)合治療 CheckMate-032評(píng)估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的療效。在這項(xiàng)試驗(yàn)的初始非隨機(jī)組分中，評(píng)估了兩種不同劑量的Nivolumab加Ipilimumab組合：①1組：Nivolumab 1 mg/kg加Ipilimumab 3 mg/kg；②2組：Nivolumab 3 mg/kg加Ipilimumab 1 mg/kg?；颊呓邮芩膫€(gè)周期的聯(lián)合治療，然后接受Nivolumab單藥治療，直到疾病進(jìn)展。1組ORR為23%，中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為7.7個(gè)月。2組ORR為19%，中位PFS為1.4個(gè)月，中位OS為6個(gè)月?；?組更具前景的結(jié)果，該組合繼續(xù)在CheckMate-032的隨機(jī)組分中進(jìn)行研究，將這些患者的結(jié)果與接受Nivolumab單一療法的患者進(jìn)行比較，期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

3 其他免疫治療方法

最近正在探索其他免疫治療策略，包括嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞、腫瘤疫苗、抗體藥物結(jié)合物(ADC)、免疫調(diào)節(jié)劑。一些細(xì)胞表面分子如CD56、delta樣蛋白3(DLL3)和CD47在SCLC中高度表達(dá)，它們是CART治療的潛在靶點(diǎn)[20]。腫瘤疫苗可以與腫瘤相關(guān)抗原(TAA)結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，刺激樹突狀細(xì)胞(DC)并激活CD8 T細(xì)胞。此外，盡管在SCLC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了幾種TAA，包括巖藻糖基GM1、神經(jīng)節(jié)苷脂GD3、聚唾液酸、P53蛋白，但大多數(shù)腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)都未能改善患者的OS。而ADC可以通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞中的TAA來殺死腫瘤細(xì)胞。此外，多種免疫調(diào)節(jié)劑，包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素(IFN)在小細(xì)胞肺癌中也進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果為陰性。最近研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體9(TLR9)的激動(dòng)劑來氟他利莫(MGN1703)在早期研究中表現(xiàn)出良好的耐受性和免疫活性[21]。

HLX10是一種完全人源化的抗PD-1受體的IgG4單克隆抗體，可增強(qiáng)人T細(xì)胞的功能活性，并在體外顯示出抗腫瘤活性。通過對(duì)HLX10詳細(xì)的表位分析表明，與臨床批準(zhǔn)的PD1抗體Pembrolizumab和Nivolumab相比，HLX10具有獨(dú)特的識(shí)別模式。HLX10目前正在進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)(NCT04063163)研究，聯(lián)合化療作為鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。對(duì)于其能否在SCLC中得以運(yùn)用，還有很長(zhǎng)的路要走。

4 ICIs的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

盡管ICIs聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療改善了ES-SCLC的OS，但迄今為止觀察到的免疫治療結(jié)果不能被視為SCLC期待已久的突破，因?yàn)榭傮w生存率的改善很小，受益僅限于少數(shù)患者，而且缺乏預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。在這里，我們回顧了有關(guān)免疫治療的主要生物標(biāo)志物，即PD-L1表達(dá)和TMB。此外，我們還探索了其他潛在的生物標(biāo)志物，包括基因改變的作用，以及神經(jīng)副腫瘤綜合征、血清抗神經(jīng)元核抗體和接受免疫治療的小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后之間的潛在聯(lián)系。

4.1 PD-L1的表達(dá) 在IMPower133試驗(yàn)中，只有大約三分之一的患者有可評(píng)估的腫瘤組織。對(duì)于具有足夠數(shù)量腫瘤材料的患者，幾乎所有病例的腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平均<1%，而約一半病例的免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平<1%。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中PD-L1表達(dá)水平與臨床結(jié)果之間存在相關(guān)性。根據(jù)IMPower-133試驗(yàn)的分析，CASPIAN試驗(yàn)評(píng)估了Durvalumab與EP的使用，結(jié)果顯示PD-L1表達(dá)對(duì)治療效果沒有顯著影響。類似于CASPIAN和IMPower-133試驗(yàn)，在Keynote-604的Ⅲ期研究中，PD-L1陽性和PD-L1陰性惡性腫瘤患者的PFS和OS 的風(fēng)險(xiǎn)比(HRs)相似?？偨Y(jié)有關(guān)SCLC中PD-L1表達(dá)的數(shù)據(jù)，該生物標(biāo)記物似乎不適用于化療加ICIs治療的患者。未來的研究應(yīng)該評(píng)估不同于PD-L1表達(dá)的生物標(biāo)志物。

4.2 TMB 眾所周知，由于SCLC與吸煙相關(guān)，SCLC通常具有較高的體細(xì)胞突變負(fù)擔(dān)。CheckMate-032試驗(yàn)中評(píng)估了TMB對(duì)使用Nivolumab或Nivolumab+Ipilimumab治療的SCLC患者預(yù)后的影響。高的TMB水平往往伴隨著較高的ORR。在KEYNOTE-158實(shí)驗(yàn)中，高TMB(≥10 mut/Mb)的患者使用Pembrolizumab治療結(jié)果更好。由于SCLC活檢和SCLC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的壞死組織較小，TMB分析可行性差。因此，對(duì)接受一線Atezolizumab聯(lián)合化療的SCLC患者的bTMB(Blood-TMB)進(jìn)行了評(píng)估，最新的OS分析顯示，在低bTMB和高bTMB亞組中添加Atezolizumab都有好處。目前的數(shù)據(jù)表明,TMB可能對(duì)接受免疫治療的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而對(duì)接受ICIs聯(lián)合化療的初治患者的治療沒有一致的預(yù)測(cè)價(jià)值。

4.3 其他相關(guān)預(yù)測(cè)標(biāo)志物 大量實(shí)驗(yàn)表明與SCLC相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)與良好的預(yù)后相關(guān)。但依舊需要更多的研究來證明血清抗神經(jīng)元核抗體(neur-Abs)是否能夠用作免疫治療療效和毒性的生物標(biāo)志物。隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和生物信息學(xué)的發(fā)展，對(duì) SCLC 的認(rèn)識(shí)也不斷深入。關(guān)于SCLC-I，正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，檢查在卡鉑-依托泊苷-Atezolizumab方案中添加抗TIGIT(SCLC-I表達(dá)的基因的一種)單克隆抗體Tiragolumab的情況。比較化療加Atezolizumab組和單純化療組的生存率的亞型分析顯示，所有亞型的生存率都有益處，在SCLC-I亞型患者中添加Atezolizumab后，中位OS為18個(gè)月，而無Atezolizumab的患者為10個(gè)月。為了評(píng)估這些亞型在臨床實(shí)踐中的作用，需要進(jìn)行前瞻性研究。對(duì)于炎癥細(xì)胞因子在小細(xì)胞肺癌免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值已進(jìn)行了評(píng)估，比較了化療患者和化療加Ipilimumab治療的患者，添加Ipilimumab導(dǎo)致各種細(xì)胞因子增加，包括白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(Mip-1α)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、γ-干擾素(INF-γ)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。尤其是在免疫治療期間，較高的基線IL-2水平和IL-4水平的增加與較好的OS率相關(guān)。另一方面，高TNF-α和IL-6水平預(yù)測(cè)了對(duì)Ipilimumab的耐藥性。關(guān)于接受免疫治療的SCLC患者的進(jìn)一步研究可以探索LIPI和其他炎癥生物標(biāo)記物(中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率等)作為免疫治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的作用。除此以外，Galectin-9(Gal-9)與人類白細(xì)胞抗原(HLA)在接受免疫治療的SCLC患者中作為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物的也有著潛在作用。

5 小 結(jié)

相比于過去三十年以鉑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療模式，SCLC的免疫聯(lián)合化療治療模式帶來了新的希望。Atezolizumab，Durvalumab聯(lián)合化療方案作為 ES-SCLC 患者的一線選擇展現(xiàn)出了良好的治療效果，并且已獲得 FDA 批準(zhǔn)。此外，Pembrolizumab聯(lián)合化療顯著改善了PFS，且不額外增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)，也支持Pembrolizumab在ES-SCLC中的益處。Pembrolizumab在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，且耐受性良好，這支持對(duì)SCLC患者使用Pembrolizumab作為第三線或后續(xù)治療。FDA僅批準(zhǔn)在三線或三線以后Nivolumab或Pembrolizumab單藥在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者中使用。然而盡管SCLC的免疫療法是一種很有前途的治療策略，但治療效果的大小非常有限。因此，目前有關(guān)小細(xì)胞肺癌治療的主要問題是：①如何改善免疫治療效果；②繼續(xù)探索有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物和分子分型篩選出免疫治療獲益人群；③在當(dāng)前的化學(xué)免疫腫瘤學(xué)時(shí)代，胸部放療的作用仍然是一個(gè)關(guān)鍵問題[22]，如何將檢查點(diǎn)抑制劑與放療相結(jié)合也是正在研究的方向。