焦向?qū)?，董維平，路 璐，馬 江，張璞暹，郅玲然

(1.武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710054；2.西安市人民醫(yī)院 西安市第四醫(yī)院病理診斷中心，陜西 西安 710004)

膀胱癌是我國(guó)泌尿外科發(fā)病率和病死率均僅次于前列腺癌的惡性腫瘤[1]。淺表性膀胱癌屬于早期癌變，新發(fā)膀胱癌中約75%～85%屬于淺表性癌病，癌變組織并未侵犯至周邊，積極手術(shù)治療的治愈率較高[2]。經(jīng)尿道膀胱癌等離子電切術(shù)(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是淺表性膀胱癌有效治療方案之一，能有效降低閉孔反射和膀胱穿孔率，手術(shù)成功率高，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，安全性好[3-4]。外科手術(shù)屬于侵入式操作，其對(duì)腫瘤部位組織的操作會(huì)對(duì)機(jī)體造成創(chuàng)傷，引發(fā)術(shù)后疼痛，過(guò)于強(qiáng)烈的術(shù)后疼痛會(huì)影響患者情緒和生理代謝，從而不利于術(shù)后恢復(fù)[5]。但關(guān)于術(shù)后疼痛發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。外科手術(shù)操作作為外源性刺激，會(huì)引起患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)等氧化產(chǎn)物水平升高，超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)等抗氧化物質(zhì)水平下降[6-7]，造成局部組織受損，加重局部炎癥反應(yīng)。以往針對(duì)復(fù)雜性區(qū)域性疼痛綜合征的研究證實(shí)，區(qū)域性疼痛與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為局部促炎細(xì)胞因子上調(diào)表達(dá)[8]。本研究以接受TURBT治療的淺表性膀胱癌患者為研究對(duì)象，分析探究患者術(shù)后氧化應(yīng)激與疼痛的關(guān)系，以期為膀胱癌患者術(shù)后疼痛管理提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月至2021年12月98例預(yù)在武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院泌尿外科接受TURBT治療的淺表性膀胱癌患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前影像學(xué)檢查提示膀胱癌，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為淺表性膀胱癌；原發(fā)性膀胱癌；無(wú)全身免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾??；無(wú)藥物過(guò)敏史或非過(guò)敏體質(zhì)；機(jī)體耐受性良好；自愿參與研究且簽署知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎肺功能異常；合并其他感染性疾?。唤?個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他外科手術(shù)治療；合并其他部位腫瘤或其他能引起機(jī)體氧化應(yīng)激水平異常的疾?。话橛芯裾系K性疾病?；颊咧心?7例，女41例；年齡47～78歲，平均(65.67±6.63)歲；腫瘤直徑0.8～3.6 cm，平均(2.20±0.63)cm；病灶數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)70例，雙發(fā)22例，多發(fā)6例；病灶部位：側(cè)壁74例，三角區(qū)19例，側(cè)壁和三角區(qū)均有5例；腫瘤病理學(xué)分期：G1期33例，G2期36例，G3期29例；麻醉方式：全麻82例，腰硬聯(lián)合麻醉16例。本研究通過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)審核流程。

1.2 手術(shù)方法 患者入室，取截石位，消毒，鋪巾，完成全麻或腰硬聯(lián)合麻醉。經(jīng)尿道置入等離子電切系統(tǒng)(德國(guó)OLYMPUS奧林巴斯ESG-400等離子電切系統(tǒng))，探明腫瘤病灶位置、形態(tài)、大小、數(shù)目，是否帶蒂；灌入0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液反復(fù)沖洗病灶部位，以維持視野清晰。按照由小到大、由易到難的順序，沿腫瘤表面向基底層切除病灶，電凝切除病灶基底周邊出血點(diǎn)；在電切環(huán)協(xié)助下取出切下的腫瘤組織，進(jìn)一步清理腫瘤基底組織和邊緣組織，止血后退出電切鏡；留置三腔導(dǎo)尿管。術(shù)后24 h內(nèi)持續(xù)以0.9%無(wú)菌生理鹽水沖洗膀胱，直至沖洗液清澈無(wú)出血時(shí)停止。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)患者一般手術(shù)情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等。②選用視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale，VAS)，對(duì)患者術(shù)前(術(shù)前24 h)、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時(shí)活動(dòng)性疼痛狀況進(jìn)行評(píng)估，總分0～10分，0～2分為舒適，3～4分為輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～8分為重度疼痛，9～10分為極度疼痛[9]。③分別留取患者術(shù)前、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時(shí)周靜脈血樣，離心分離，用于測(cè)定患者血清疼痛介質(zhì)[前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)、P物質(zhì)(Substance P，SP)和氧化應(yīng)激指標(biāo)(MDA、ROS、SOD)]水平。

2 結(jié) 果

2.1 一般手術(shù)情況 患者均順利完成TURBT治療，平均手術(shù)時(shí)間(29.45±8.81)min，平均術(shù)中出血量(45.92±15.26)ml。術(shù)后病灶基底和切緣檢查發(fā)現(xiàn)，98例患者中有5例存在腫瘤殘留，安排擇期進(jìn)行二次電切治療。

2.2 術(shù)前和術(shù)后VAS評(píng)分和疼痛介質(zhì)表達(dá)水平變化比較 患者術(shù)前、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時(shí)的VAS評(píng)分、血清PGE2和SP水平間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，術(shù)后24 h的血清VAS評(píng)分、PGE2和SP水平顯著高于術(shù)前，術(shù)后72 h顯著低于術(shù)后24 h，但仍顯著高于術(shù)前(均P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前和術(shù)后VAS評(píng)分和疼痛介質(zhì)表達(dá)水平變化比較

2.3 術(shù)前和術(shù)后氧化應(yīng)激指標(biāo)表達(dá)水平變化比較 患者術(shù)前、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h時(shí)血清MDA、ROS和SOD水平間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，術(shù)后24 h的血清MDA、ROS水平顯著高于術(shù)前，SOD水平顯著低于術(shù)前(均P<0.01)，術(shù)后72 h的血清MDA、ROS水平顯著低于術(shù)后24 h，但仍顯著高于術(shù)前，術(shù)后72 h的SOD水平顯著高于術(shù)后24 h，但顯著低于術(shù)前(均P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前和術(shù)后氧化應(yīng)激指標(biāo)表達(dá)水平變化比較

2.4 術(shù)后疼痛程度與血清指標(biāo)相關(guān)性 術(shù)后24 h和72 h時(shí)不同疼痛程度患者血清PGE2、SP、MDA、ROS和SOD水平間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，術(shù)后24 h時(shí)重度疼痛者血清PGE2、SP、MDA、ROS水平>中度疼痛者>輕度疼痛者>舒適者，重度疼痛者血清SOD<中度疼痛者<輕度疼痛者<舒適者(均P<0.01)；術(shù)后72 h時(shí)中重度疼痛患者血清PGE2、SP、MDA、ROS水平>輕度疼痛者>舒適者，重度疼痛者血清SOD<輕度疼痛者<舒適者(P<0.01)，見(jiàn)表3、4。

表3 術(shù)后24 h不同程度疼痛患者血清指標(biāo)水平比較

表4 術(shù)后72 h不同程度疼痛患者血清指標(biāo)水平比較

2.5 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)與疼痛介質(zhì)相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析顯示，術(shù)后患者血清MDA和ROS表達(dá)水平與PGE2、SP水平呈正相關(guān)，血清SOD表達(dá)水平與PGE2、SP水平呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)與疼痛介質(zhì)相關(guān)性

3 討 論

淺表性膀胱癌指TaG1至TaG3期膀胱腫瘤，臨床主要表現(xiàn)為血尿，尤其間歇性全程無(wú)痛血尿，此外有的患者也是以尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀或盆腔疼痛起病的[10]。TURBT是目前用于淺表性膀胱癌治療的常用術(shù)式，能有效避免膀胱功能損傷，術(shù)后恢復(fù)快[4]。雖然TURBT屬于微創(chuàng)手術(shù)，但術(shù)中對(duì)腫瘤病灶的切割仍會(huì)對(duì)身體造成不同程度創(chuàng)傷，術(shù)中操作還會(huì)機(jī)體炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，過(guò)度的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)亦會(huì)對(duì)身體組織器官造成損傷[11]。同時(shí)，手術(shù)操作還會(huì)引發(fā)術(shù)后疼痛。劇烈的術(shù)后疼痛會(huì)導(dǎo)致患者心跳加快、血壓升高、情緒煩躁，影響術(shù)后康復(fù)效果和效率[12]。

PGE2和SP均是重要的疼痛介質(zhì)，前者可使痛閾降低，通過(guò)激活感覺(jué)神經(jīng)末梢受體，強(qiáng)化痛覺(jué)[13]；后者屬于傷害性刺激神經(jīng)肽，廣泛分布與細(xì)神經(jīng)蝦尾組織中，具有致痛和傳統(tǒng)疼痛信號(hào)的作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)，在急性損傷發(fā)生時(shí)，機(jī)體SP和白細(xì)胞介素-6等炎癥介質(zhì)會(huì)隨著痛覺(jué)在受損組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中迅速表達(dá)，促使組織釋放磷脂類物質(zhì)，后者降解生成PGE2。PEG2含量增多會(huì)直接致痛，或通過(guò)增加神經(jīng)根對(duì)止痛介質(zhì)的敏感性，從而強(qiáng)化痛覺(jué)；此外，其含量增高還會(huì)引發(fā)血管痙攣，組織水腫，促進(jìn)SP和5-羥色胺等釋放，增加中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)敏感性，從而增強(qiáng)痛覺(jué)[15]。本研究納入98例患者經(jīng)TURBT治療后，術(shù)后24 h和72 h內(nèi)多數(shù)患者出現(xiàn)不同程度痛感。患者術(shù)后24 h和72 h的VAS評(píng)分和血清疼痛介質(zhì)PGE2和SP水平顯著高于術(shù)前。表明，TURBT術(shù)中腫瘤病灶切割會(huì)對(duì)局部組織造成急性損傷，導(dǎo)致疼痛介質(zhì)高表達(dá)，引發(fā)不同程度術(shù)后疼痛，與黃嵐等[16]報(bào)道結(jié)果相似。

疼痛發(fā)生及程度與多種因素有關(guān)。以往有研究指出，機(jī)體氧化應(yīng)激水平與疼痛程度密切相關(guān)，臨床可通過(guò)抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕術(shù)后疼痛[17]。MDA是機(jī)體脂質(zhì)在自由基作用下所產(chǎn)生的終產(chǎn)物之一，也是反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的代表物質(zhì)[18]。ROS是線粒體產(chǎn)生的還原性產(chǎn)物。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體ROS產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，病理狀態(tài)下其形成與清除失衡，體內(nèi)積累過(guò)多ROS會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞受損[19]。SOD屬于抗氧化劑，可將超氧陰離子還原為過(guò)氧化氫，后者在過(guò)氧化氫酶作用下進(jìn)一步被還原并排除體外[20]。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后24 h和72 h的血清MDA、ROS水平顯著高于術(shù)前，SOD水平顯著低于術(shù)前，與馬進(jìn)華等[7]報(bào)道結(jié)果相似。表明，TURBT雖為微創(chuàng)手術(shù)，但仍會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定程度氧化應(yīng)激損傷。不同疼痛程度患者血清PGE2、SP、MDA、ROS和SOD水平間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，隨著疼痛程度加重，患者血清疼痛介質(zhì)和氧化指標(biāo)水平明顯升高，抗氧化物質(zhì)SOD水平下降，且氧化指標(biāo)MDA和ROS表達(dá)水平與疼痛介質(zhì)PGE2、SP水平呈正相關(guān)，SOD水平與PGE2、SP水平呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，表明術(shù)后出現(xiàn)的氧化應(yīng)激反應(yīng)與疼痛間可能存在相互作用，氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)刺激神經(jīng)系統(tǒng)，加重痛感，同時(shí)疼痛加重也會(huì)刺激氧化介質(zhì)形成釋放。

綜上所述，TURBT會(huì)刺激淺表性膀胱癌體內(nèi)疼痛介質(zhì)表達(dá)，引發(fā)術(shù)后早期不同程度痛感，且患者術(shù)后機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)與疼痛評(píng)分和疼痛介質(zhì)表達(dá)水平密切相關(guān)。臨床可通過(guò)抑制術(shù)后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕或緩解術(shù)后疼痛，提高患者治療體驗(yàn)。