馬子豪，沈元元，陶千山，董 毅

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，安徽合肥 230601

髓細(xì)胞肉瘤(MS)是一種少見的髓外實(shí)體瘤，是由白血病細(xì)胞和髓系前體細(xì)胞組成的局部腫瘤。MS的確切發(fā)病率尚不清楚，盡管它發(fā)生在約3%的白血病患者中。MS最常見的受累部位是骨、骨膜、軟組織、淋巴結(jié)和皮膚，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中MS的實(shí)質(zhì)內(nèi)受累是罕見的[1-3]。在此，本文報(bào)告1例患者在急性髓系白血病(AML)治療緩解后出現(xiàn)小腦實(shí)質(zhì)MS侵犯，但沒有顱骨、腦膜或骨髓侵犯。

1 臨床資料

患者，男，25歲，2020年11月5日因全身多發(fā)腫塊伴破潰就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，完善骨髓穿刺等檢查診斷為AML(M4)，予以IA化療方案：第1～3天伊達(dá)比星(海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20050144)10 mg/m2，第1～7天阿糖胞苷(海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20054694)100 mg/m2首次誘導(dǎo)治療，復(fù)查骨髓穿刺，評估發(fā)現(xiàn)原發(fā)病部分緩解；2021年1月1日予以HA化療方案：第1～7天高三尖杉酯堿(哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H23021690)2 mg/m2，第1～7天阿糖胞苷100 mg/m2再誘導(dǎo)治療后達(dá)到完全緩解,CBF-MYH11轉(zhuǎn)陰，后予以含中劑量阿糖胞苷(第1～3天高三尖杉酯堿4 mg、阿糖胞苷2 800 mg，其中阿糖胞苷每12小時(shí)1次)方案3次鞏固治療，期間行1次鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病,腦脊液沒有發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。2021年10月16日患者因頭痛伴嘔吐4 d來院就診，期間伴有走路不穩(wěn)，隨后行頭顱CT提示右側(cè)小腦半球混雜稍高密度影(圖1)，進(jìn)一步行頭顱增強(qiáng)MRI顯示右側(cè)小腦半球異常信號，考慮顱內(nèi)浸潤可能(圖2)，完善骨髓穿刺等檢查仍處于骨髓緩解狀態(tài)。2021年10月25日行超聲輔助下右枕開顱幕下深部病變切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果提示小藍(lán)細(xì)胞單克隆性增生，彌漫分布，免疫組織化學(xué)染色顯示MPO(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD20(-)、CD79α(-)、CyclinD1(-)、BcL-2(+)、Ki-67(90%，+)、CD117(+)、CD34(+)，結(jié)合患者病史，符合髓系白血病改變，考慮為小腦MS。2021年11月27日再次入住血液科治療，骨髓穿刺等檢查顯示骨髓原始細(xì)胞85%(圖3),骨髓免疫分析：原始細(xì)胞+幼稚細(xì)胞81%,CBF-MYH11定量為94.485%，染色體47,XY,inv(16)(p13q22)，+22.[10],考慮AML骨髓復(fù)發(fā)。予以CLAG化療方案化療：第1～5天克拉屈濱(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：H20052252)6 mg/m2、阿糖胞苷2 000 mg/m2，第0～5天粒細(xì)胞集落刺激因子(齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：S19990049)300 μg，并加用鞘內(nèi)注射，后復(fù)查骨髓穿刺提示骨髓原始細(xì)胞2%，骨髓流式異常細(xì)胞1.1%,骨髓染色體46，XY[10],CBF-MYH11陰性，腦脊液未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，小腦異常信號較前期明顯縮小(圖4)?？紤]患者預(yù)后較差，目前已行單倍體異基因造血干細(xì)胞移植，患者在隨訪中。

圖1 頭顱CT檢查

圖2 頭顱增強(qiáng)MRI檢查

圖3 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查(×100)

圖4 治療后頭顱MRI檢查

2 討 論

MS是一種罕見的未成熟髓系細(xì)胞的髓外腫瘤，可出現(xiàn)在多種骨髓外組織中。AML髓外累及相對罕見，但具有臨床意義，往往造成治療困難，并且一旦發(fā)生預(yù)示著預(yù)后不佳。MS可以在最初診斷時(shí)出現(xiàn)，但也可以在自然病程中的任何時(shí)候發(fā)生，甚至在多年完全緩解后在孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。隨著化療方案的不斷改進(jìn)和造血干細(xì)胞移植的廣泛開展，AML患者緩解期和無病生存期不斷延長，使得其有機(jī)會(huì)發(fā)生髓外復(fù)發(fā)，可能是近年來髓外腫瘤逐漸增多的主要原因。

關(guān)于MS的發(fā)病機(jī)制近年來也有許多的探討，目前認(rèn)為白血病細(xì)胞產(chǎn)生的黏附分子、表皮生長因子、CD56在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生中扮演著重要角色[4-6]。血管內(nèi)皮生長因子水平升高被發(fā)現(xiàn)常見于AML并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的患者，其除了促進(jìn)血管生成，還可以通過直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞來增加通透性，包括破壞血腦屏障從而使白血病細(xì)胞更容易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。CD56又被稱為神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)展的重要因素，AML患者如出現(xiàn)CD56陽性往往提示較高的髓外受累發(fā)生率[5]。白血病產(chǎn)生的大量的黏附分子被認(rèn)為具有更強(qiáng)的黏附內(nèi)皮細(xì)胞表面的能力，從而讓白血病細(xì)胞沿著血管通道的管壁移動(dòng)，通過內(nèi)皮遷移或內(nèi)皮破壞穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞從而滲透到血管周圍空間和腦實(shí)質(zhì)而侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]。而M4、M5髓外復(fù)發(fā)相對常見的原因被認(rèn)為與這2種分型的白血病會(huì)分泌高水平的整合蛋白有關(guān),也有研究表明這些出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者初診時(shí)往往有高乳酸脫氫酶血癥[7]。

MS的臨床表現(xiàn)不同，體征和癥狀取決于其特定的位置和大小。最常見的部位包括軟組織、骨、骨膜和淋巴結(jié)，許多部位已經(jīng)被描述[8-9]。MS中樞累及極為罕見，是一種與腦膜白血病不同的實(shí)體。有研究描述其發(fā)病中位年齡為34.8歲，表現(xiàn)為頭痛、視力不佳、運(yùn)動(dòng)障礙等，小腦占10.1%[10]。MS的臨床特征分為4種：(1)原發(fā)性MS；(2)AML發(fā)病時(shí)并發(fā)的MS；(3)作為AML的孤立復(fù)發(fā)；(4)MS伴AML的骨髓復(fù)發(fā)。本例患者發(fā)展為小腦MS，無腦脊液或骨髓受累，是AML的孤立復(fù)發(fā)，約35%的顱內(nèi)MS患者沒有腦脊液受累。由于AML并發(fā)MS發(fā)病率相對較低，未常規(guī)行CT或MRI檢查而導(dǎo)致早期診斷不足，而對于有頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)先行影像學(xué)檢查，排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或感染，診斷往往需要手術(shù)病理檢查[9-10]。本例患者骨髓完全緩解期間曾行一次腰椎穿刺加鞘內(nèi)注射但后來仍在完全緩解的情況下出現(xiàn)髓外復(fù)發(fā)。

關(guān)于治療MS的資料很少，其最佳治療方法尚不清楚。應(yīng)根據(jù)患者特征、MS位置和細(xì)胞遺傳學(xué)特征進(jìn)行個(gè)體化管理。MS的處理包括手術(shù)腫塊切除、化療和放療。接受手術(shù)的患者可以有一定程度的改善，手術(shù)切除的范圍與病死率無關(guān)[11]。局限于一個(gè)或幾個(gè)部位的MS通常采用局部治療，如放療，盡管MS對放療非常敏感，但大多數(shù)患者在3個(gè)月內(nèi)死亡，75%～90%的孤立性患者會(huì)發(fā)展為髓內(nèi)AML，潛伏期為4～12個(gè)月。因此，孤立性MS患者也可接受系統(tǒng)性抗白血病治療，即使骨髓沒有顯示任何白血病浸潤，也可以顯著減少原發(fā)性MS轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病，延長總生存期[12-13]。本研究中該例患者為AML的小腦部位孤立復(fù)發(fā)，接受含大劑量阿糖胞苷的方案進(jìn)行全身治療，可能是較好的選擇，緩解后應(yīng)盡早行異基因造血干細(xì)胞移植[14]。MS患者中都觀察到BCL-2的高表達(dá)，這些結(jié)果可以支持對MS患者使用BCL-2抑制劑[15]。

MS是罕見疾病，表現(xiàn)形式多種多樣，有可疑癥狀、體征應(yīng)及早行相關(guān)檢查，組織病理檢查是診斷的主要依據(jù)，需注意與淋巴瘤等相鑒別，目前的機(jī)制及預(yù)后指標(biāo)尚不清楚[16-17]，沒有統(tǒng)一的治療方案，含大劑量阿糖胞苷的方案進(jìn)行全身治療是目前較好的選擇，并應(yīng)及早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植[18-19]。