黃 鷂 ，李 曦 ，嚴(yán) 波 ，雷 蕾 ，尹澤鋼 ，范 進(jìn) ，白 鵬

（1）中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000;2）廣元市中心醫(yī)院腦血管病科，四川 廣元 628000;3）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外二科，云南 昆明 650032）

腦血管疾病的發(fā)病率隨著人類環(huán)境、飲食、生活方式等的轉(zhuǎn)變而日益增高。在早期的調(diào)查中，我國(guó)60 歲以上年齡人群顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄率達(dá)5.9%～6.9%[1]，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為癥狀性狹窄和無癥狀性狹窄兩類[2]，而在臨床工作中，無癥狀性狹窄如在卒中、短暫性腦缺血發(fā)作患者當(dāng)中比例更高。輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是最常見的非軀體功能障礙之一，在1997 年由Petersen RC[3]最先提出，定義為正常老齡至癡呆的過渡狀態(tài)，有進(jìn)展為阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）的可能性。MCI 在65 歲以上人群的發(fā)病率高達(dá)10%～20%，其中5%～10%每年進(jìn)展為癡呆，而在正常人群中該比率為1%～2%[4]。MCI 病因多種多樣，血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是MCI 中的重要亞組，包括由血管性病理變化引起的任何水平的認(rèn)知障礙，范圍自主觀的認(rèn)知降低至癡呆[5]。迄今為止，已有多項(xiàng)研究報(bào)道在治療血管狹窄后患者認(rèn)知功能有不同程度的改善[6-10]。以上所列研究中，無論是血管內(nèi)治療或是外科手術(shù)治療，研究對(duì)象均為血管嚴(yán)重病變患者，均是對(duì)嚴(yán)重狹窄或閉塞的血管進(jìn)行治療，根據(jù)各項(xiàng)研究的陽性結(jié)果，提示認(rèn)知功能改善和治療腦血管狹窄有顯著相關(guān)性。但輕度腦血管狹窄是否會(huì)像中重度狹窄一樣引起認(rèn)知功能障礙，左側(cè)腦血管狹窄與右側(cè)狹窄引起的認(rèn)知功能障礙是否有差別，關(guān)于此類研究目前尚少。故本研究設(shè)計(jì)入組不同程度及不同側(cè)別的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者，通過測(cè)定患者的記憶及WCST 評(píng)分并加以分析比較，旨在了解何種程度腦血管狹窄可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，何側(cè)腦血管狹窄所致認(rèn)知功能障礙更重，以其對(duì)臨床工作中發(fā)現(xiàn)腦血管狹窄后的預(yù)防及治療時(shí)機(jī)提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

于2017 年6 月至2018 年8 月期間，廣元市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受DSA 檢查或CTA 檢查腦血管的患者，研究總納入65 例，其中女性32 例，男性33 例。根據(jù)檢查結(jié)果，研究對(duì)象被分為狹窄組[共納入34 例，其中男性19 例，女性15 例，平均年齡（65.03±7.54）歲]和對(duì)照組[共31 例，其中男14 例，女17 例，平均年齡（60.16±9.55）歲]。根據(jù)狹窄程度，狹窄組被分為輕度狹窄組（共15 例）、中重度狹窄組（共19 例）。根據(jù)狹窄側(cè)別，狹窄組再被分為左側(cè)狹窄組（24 例）和右側(cè)狹窄組（10 例）。對(duì)所有入組患者進(jìn)行記憶測(cè)評(píng)量表+改良版WCST 檢查，記錄測(cè)評(píng)得分?！逗諣栃粱浴窞楸狙芯糠桨钢贫ㄔ瓌t，且通過廣元市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)：GYZXLL2017022）。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)后，根據(jù)輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)影響因素，制定入排標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）非文盲，無自述中樞神經(jīng)功能缺損癥狀及體征，包括頭顱CT 或頭顱MRI 檢查顯示腦實(shí)質(zhì)正在或陳舊性腔隙性腦梗死，但非丘腦、額葉或顳葉等與認(rèn)知相關(guān)部分梗死；（2）住院期間因各種原因行腦血管DSA 或CTA 檢查；（3）3 月內(nèi)無短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），無急性腦梗死病史；（4）非文盲、色盲，文化程度及視力可配合完成記憶測(cè)評(píng)量表、WCST 卡片測(cè)評(píng)；（5）所有入組者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）AD、額顳葉癡呆等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙患者；（2）顱內(nèi)影像學(xué)檢查提示腦積水或顱內(nèi)占位病變等；（3）已明確診斷可導(dǎo)致認(rèn)知障礙的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾?。ㄈ缇窦膊　⒛X炎、帕金森氏病、癲癇、脫髓鞘疾病、神經(jīng)梅毒、腦外傷等）；（4）嚴(yán)重的肝腎功能不全、心肺功能不全、低血糖、甲狀腺功能減低、葉酸及維生素 B12 缺乏等系統(tǒng)疾??；（5）長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜、催眠類藥物或酗酒、吸毒等影響認(rèn)知的特殊病史患者。

1.2 資料收集

患者一般臨床資料信息表：包括年齡、性別、受教育程度、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、高脂血癥病史、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史，見表1。

1.3 檢查及評(píng)價(jià)

用于腦血管評(píng)估的方法及設(shè)備主要有：（1）CTA：設(shè)備為寶石能譜CT（GE discovery CT750 HD）；（2）DSA：設(shè)備為GE Innova 3100 數(shù)字血管減影成像系統(tǒng)。

狹窄程度分級(jí):參考北美頸動(dòng)脈外科學(xué)會(huì)（NASCET）標(biāo)準(zhǔn)[11]：0%～29%為輕度，30%～69%為中度，70%～99%為重度。狹窄程度的計(jì)算公式為：（狹窄病變處遠(yuǎn)端正常血管直徑-狹窄最窄處血管直徑）/狹窄病變處遠(yuǎn)端正常血管直徑×100%。

神經(jīng)心理測(cè)試：為保證每個(gè)受試者所受外界干擾一致，神經(jīng)心理測(cè)試的項(xiàng)目均由經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)、操作熟練的同一人進(jìn)行，受試者測(cè)評(píng)的時(shí)間段一致、周圍環(huán)境保持安靜無干擾。項(xiàng)目包括記憶測(cè)評(píng)量表及改良法WCST。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所搜集數(shù)據(jù)均錄入SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，整理分析。年齡、受教育程度、BMI、記憶測(cè)評(píng)得分、改良法WCST 得分等計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；性別、高脂血癥病史、高血壓病史、糖尿病病史、抽煙史、飲酒史等計(jì)數(shù)資料，用n（%）表示；計(jì)量資料的組間比較，用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料的多組間數(shù)據(jù)分析，用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料的統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)；P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較

比較狹窄組（n=34）與對(duì)照組（n=31）兩組研究對(duì)象的一般臨床資料，計(jì)量資料比較方法為t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較方法為卡方檢驗(yàn)。結(jié)果表明，2 組研究對(duì)象在年齡、受教育年限、BMI、高脂血癥病史、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 狹窄組與對(duì)照組一般臨床資料[n（%）/ ]Tab.1 General clinical data of stenosis group and control group [n（%）/ ]

表1 狹窄組與對(duì)照組一般臨床資料[n（%）/ ]Tab.1 General clinical data of stenosis group and control group [n（%）/ ]

2.2 狹窄組與對(duì)照組比較

2.2.1 狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)得分及改良法WCST 得分比較狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)得分及改良法WCST 得分，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），表明頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄組對(duì)比對(duì)照組，狹窄組表現(xiàn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的認(rèn)知功能障礙，見表2、圖1。

圖1 狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較Fig.1 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group

表2 狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.2 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group（）

表2 狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.2 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group（）

*P ＜ 0.05。

2.2.2 輕度狹窄組、中重度狹窄組與對(duì)照組的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較根據(jù)狹窄程度，輕度狹窄組（n=15）、中重度狹窄組（n=19）與對(duì)照組（n=31）的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分進(jìn)行組間比較及組內(nèi)比較，統(tǒng)計(jì)分析后，組間比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3、圖2。結(jié)果表明無論何種程度狹窄均影響患者的認(rèn)知功能。且輕度狹窄與中重度狹窄之間無差異。

圖2 輕度狹窄組、中重度狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較Fig.2 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderate-severe stenosis group and control group

表3 輕度狹窄組、中重度狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.3 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderatesevere stenosis group and control group（）

表3 輕度狹窄組、中重度狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.3 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderatesevere stenosis group and control group（）

*P ＜ 0.05。

2.2.3 左側(cè)狹窄組、右側(cè)狹窄組與照組的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較根據(jù)狹窄側(cè)別，左側(cè)狹窄組（n=24）、右側(cè)狹窄組（n=10）與對(duì)照組（n=31）的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分進(jìn)行組間比較及組內(nèi)比較，統(tǒng)計(jì)分析后，組間比較差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。結(jié)果表明無論何種側(cè)別狹窄均影響患者的認(rèn)知功能，且左側(cè)狹窄與右側(cè)狹窄之間無差異，見表4、圖3。

圖3 左側(cè)狹窄組、右側(cè)狹窄組與對(duì)照組記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較Fig.3 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group

表4 左側(cè)狹窄組、右側(cè)狹窄組與對(duì)照組的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.4 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group（）

表4 左側(cè)狹窄組、右側(cè)狹窄組與對(duì)照組的記憶測(cè)評(píng)及改良法WCST 得分比較（）Tab.4 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group（）

*P ＜ 0.05。

3 討論

腦血管疾病的發(fā)病率隨著人類環(huán)境、飲食、生活方式等的轉(zhuǎn)變而日益增高。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄根據(jù)有無臨床癥狀，分為癥狀性狹窄和無癥狀性狹窄兩大類[2]，而在實(shí)際的臨床工作中，在缺血性腦卒中、短暫性腦缺血的患者中，既往為無癥狀性狹窄的比例更高。隨著患者對(duì)健康的重視及臨床診療技術(shù)的進(jìn)步，無癥狀性狹窄的檢出率亦日益升高，并被證實(shí)為腦卒中的高危因素之一[12]。

多項(xiàng)機(jī)制可能聯(lián)系腦血管疾病和認(rèn)知障礙。血管性認(rèn)知障礙曾經(jīng)被認(rèn)為只和大的血管性梗死相關(guān)，但事實(shí)上，小血管疾病亦能導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆。頸動(dòng)脈狹窄亦可能起腦灌注降低，從而影響腦功能，可能短暫或者永久損害認(rèn)知功能[13]，隨著動(dòng)脈中層厚度增加，血管的僵硬度進(jìn)一步增加，動(dòng)脈的血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力繼續(xù)下降，加重腦灌注降低并導(dǎo)致神經(jīng)元及白質(zhì)連接纖維的病理變化[14]，這些可能與無癥狀性狹窄相關(guān)。研究[15]表明，許多病理學(xué)改變能預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙，包括大血管梗死、腔隙性梗死、微小梗死、脫髓鞘、小動(dòng)脈硬化、CAA 和血管周圍間隙擴(kuò)大。小動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化和CAA 等血管重塑過程，也被常規(guī)認(rèn)為是癡呆的神經(jīng)病理學(xué)評(píng)估因素[16]。其他病理生理學(xué)進(jìn)程也可能是VCI 的原因，可能與阿爾茨海默病及其他神經(jīng)病理生理進(jìn)程相關(guān)的相互損傷，包括α-觸核蛋白病、tau 蛋白、TAR DNA 結(jié)合蛋白43 和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。除了局部組織損傷或功能障礙，還包括先天免疫損傷和對(duì)血腦屏障的破壞[17]。

關(guān)于血管狹窄與認(rèn)知功能的關(guān)系，目前較多研究局限于治療血管狹窄對(duì)認(rèn)知功能的改善，血管成型及支架置入術(shù)、內(nèi)膜剝脫、STA-MCA 搭橋等術(shù)式[6-8]均能不同程度改善認(rèn)知功能。但需要手術(shù)治療的血管狹窄程度均為重度，目前關(guān)于不同血管狹窄程度所至認(rèn)知障礙研究尚少。故本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)旨在了解不同程度及不同側(cè)別的頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以期對(duì)臨床工作中疾病的診斷及治療時(shí)機(jī)提供參考意見。

為控制受試對(duì)象的組間差異，本研究設(shè)計(jì)納入神經(jīng)內(nèi)科行DSA、CTA 檢查的住院患者，并根據(jù)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙的影響因素后制定相應(yīng)入排標(biāo)準(zhǔn)，故2 組研究對(duì)象的在一般臨床資料方面的分析比較，t檢驗(yàn)結(jié)果表明，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），高脂血癥病史、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史方面，卡方檢驗(yàn)提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。根據(jù)DSA、CTA檢查，結(jié)果將入組對(duì)象進(jìn)行分組，根據(jù)頸內(nèi)動(dòng)脈有狹窄與無狹窄分為狹窄組（n=34）與對(duì)照組（n=31），根據(jù)狹窄程度再將狹窄組細(xì)分為輕度狹窄組（n=15）與中重度狹窄組（n=19），根據(jù)狹窄側(cè)別再將狹窄組分為左側(cè)狹窄組（n=24）與右側(cè)狹窄組（n=10），進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析后得出結(jié)論，頸內(nèi)動(dòng)脈無論輕度或中重度狹窄，無論左側(cè)或右側(cè)狹窄，均會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，這與以往研究[18]的結(jié)論相符。更加證實(shí)VCI 的病因涉及多方面原因。對(duì)于重度腦血管狹窄患者，可能血管病變引起的組織缺血性損傷可能性大，如低灌注、皮層下小梗死、腔隙性梗死甚至只能用顯微鏡觀察到的微梗死，另外，白質(zhì)損傷也可能和認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)。既往有相關(guān)研究[19]，對(duì)36 例不同程度、不同側(cè)別的頸動(dòng)脈狹窄患者經(jīng)CTP 檢查，分析各組患者腦灌注結(jié)果差異，結(jié)果表明輕、中度狹窄組各灌注參數(shù)（CBV、CBF、MTT、TTP）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅重度狹窄組表現(xiàn)為灌注下降。表明不同程度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄行CT 灌注檢查，雖輕、中度狹窄組CT 灌注并不表現(xiàn)為低灌注，但本實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示輕、中度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者依然表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降，筆者推測(cè)除外腦灌注減少原因外，腔隙性梗死、脫髓鞘、小動(dòng)脈硬化、CAA、免疫反應(yīng)等均可能和認(rèn)知功能下降相關(guān)，有研究表明[20]局部的先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)或受損蛋白的清除亦對(duì)組織損傷和認(rèn)知障礙至關(guān)重要。亦有文獻(xiàn)[21]提及病理改變?nèi)缟窠?jīng)元萎縮、白質(zhì)中少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞改變均與認(rèn)知功能下降有關(guān)，相關(guān)病理有待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果亦表明，無論何種程度何種側(cè)別的狹窄均與認(rèn)知功能顯著相關(guān)。因此，對(duì)于罹患有高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦梗死、腦出血、白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等疾病[22]的患者，建議完善腦血管相關(guān)檢查，及早診出無癥狀性狹窄（特別輕度-中度狹窄易被忽略）或癥狀性狹窄并及時(shí)予二級(jí)預(yù)防藥物治療或手術(shù)治療，進(jìn)行認(rèn)知功能相關(guān)檢查（如MMSE、MoCA、WSCT 等）盡早發(fā)現(xiàn)MCI 或VCI，在臨床工作中輕～中度MCI 或VCI容易被患者家屬及醫(yī)務(wù)人員忽略未及時(shí)檢查及診斷，輕度VCI 早期治療效果好[22]。如上，早發(fā)現(xiàn)、早診斷腦血管狹窄及認(rèn)知功能障礙，對(duì)血管狹窄進(jìn)行合理治療（包括控制危險(xiǎn)因素、內(nèi)科強(qiáng)化藥物治療及手術(shù)干預(yù)），對(duì)發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知障礙進(jìn)行合理治療（包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、腦代謝賦活劑、抗氧化劑、乙酰膽堿酶抑制劑、體育鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練和血管危險(xiǎn)因素控制的多模式干預(yù)），均可能降低MCI 發(fā)病率，亦能降低MCI 進(jìn)一步進(jìn)展為AD 的可能性，進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量，降低社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。

本研究樣本量小，考慮患者量表檢查時(shí)長(zhǎng)依從性、文化水平等因素，使用記憶測(cè)評(píng)量表及改良WCST 為代表測(cè)試患者的認(rèn)知功能，無法細(xì)化了解命名、注意、語言、抽象思維等其他認(rèn)知領(lǐng)域的功能情況，故研究結(jié)果中未區(qū)別腦血管狹窄與高級(jí)神經(jīng)功能每項(xiàng)細(xì)致領(lǐng)域的相關(guān)性，期待更大樣本量、更合理的量表檢查相關(guān)研究證實(shí)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄與MCI 的相關(guān)性。