馬 煒， 陳 隆， 張 偉， 高 立

繼發(fā)性雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(bilateral tonic-clonic seizure，biTCS)是難治性顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者常見的發(fā)作形式之一，它嚴(yán)重影響了TLE患者的生活質(zhì)量甚至危及其生命，比如癲癇患者的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作與癲癇相關(guān)的傷害和事故的發(fā)生有明確相關(guān)性[1]。此外，術(shù)前有biTCS也是TLE術(shù)后療效欠佳的一個因素[2]，同時也是TLE術(shù)后出現(xiàn)新的精神問題的獨立預(yù)測因素[3]。而且，強(qiáng)直-陣攣發(fā)作也增加了癲癇不明原因猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)的風(fēng)險，尤其是夜間的強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[4，5]。因此，積極探索難治性TLE患者biTCS的潛在風(fēng)險因素，在臨床工作中為TLE患者提供全面咨詢以及及時有效的治療方式顯得尤為重要。本文回顧性分析我中心2012年1月-2018年12月進(jìn)行手術(shù)治療的難治性TLE患者的人口學(xué)和臨床特征，以確定biTCS的潛在風(fēng)險因素，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性納入我中心2012年1月-2018年12月收治并進(jìn)行手術(shù)治療的顳葉癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)有完善的病史資料及術(shù)前評估的輔助檢查結(jié)果；(2)手術(shù)方式包括前顳葉+海馬+杏仁核切除及顳葉新皮質(zhì)(病變)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI顯示有其他顳葉外病變或合并有其他顳葉外致癇灶切除的患者。

1.2 病史采集 詳細(xì)采集患者基本信息、既往史、藥物治療史、癲癇發(fā)作臨床特征包括發(fā)作頻率、發(fā)作先兆、是否有叢集發(fā)作及發(fā)作類型等，并錄入癲癇患者信息管理系統(tǒng)，病史來源為患者本人及親近家屬或其他發(fā)作目擊者。

1.3 輔助檢查 所有患者均行長程視頻腦電圖及癲癇序列MRI檢查，腦電圖采用日本光電9200k腦電圖儀按照國際10-20系統(tǒng)進(jìn)行描記，并加用軟性蝶骨電極(不能配合的兒童除外)，監(jiān)測時間1～5 d，監(jiān)測過程中根據(jù)發(fā)作頻率來決定是否減?？拱d癇發(fā)作藥物。發(fā)作間期癲癇樣放電分布為左側(cè)顳區(qū)限于PG1、F7、T3及T5，右側(cè)顳區(qū)限于PG2、F8、T4及T6。癲癇序列MRI為1.5T或3.0T，層厚3 mm無間距，成像序列包括軸位T1、T2及Flair像，冠位T1、T2及Flair像，以及矢狀位T1像。大部分患者還加行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET)，少部分無創(chuàng)檢查不能定位的患者加行顱內(nèi)電極監(jiān)測及皮質(zhì)電刺激。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共有397例顳葉癲癇患者符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，其中男245例，女152例；平均年齡(27.3±11.2)歲(1～63歲)；平均癲癇病程(11.5±8.7)年(2周～44年)；平均起病年齡(15.8±11.1) 歲(3月～61歲)。70.0%(278/397)的患者在癲癇病程中有biTCS發(fā)生。

2.2 顳葉癲癇臨床特征與biTCS的關(guān)系 單因素分析顯示癲癇病程(P<0.001)和MRI(P=0.026)與顳葉癲癇患者biTCS的發(fā)生有關(guān)(見表1)。

表1 難治性顳葉癲癇患者臨床特征與biTCS的關(guān)系

2.3 顳葉癲癇biTCS的預(yù)測因素 多因素Logistic回歸分析顯示癲癇病程(OR=1.13，95%CI1.09～1.18，P<0.001)和發(fā)作先兆(OR=0.51，95%CI0.31～0.85，P=0.009)是顳葉癲癇患者biTCS的獨立危險因素(見表2)。癲癇病程預(yù)測顳葉癲癇患者biTCS的受試者操作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.74，截斷值為9.5年(敏感性：66.5%；特異性：75.6%)(見圖1)。

表2 基于多變量分析的難治性顳葉癲癇sGTCS的預(yù)測因素

曲線下面積為0.74，截斷值為9.5年(敏感性：66.5%；特異性：75.6%)

3 討 論

顳葉癲癇易發(fā)展為藥物難治性癲癇，且biTCS與顳葉癲癇的藥物抵抗有強(qiáng)烈的正相關(guān)性[6]。和原發(fā)性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作相比，繼發(fā)性biTCS常表現(xiàn)為陣攣期肢體運動的不對稱和不同步性、側(cè)向(side-to-side)的軸性運動、不對稱的發(fā)作終止及更長的發(fā)作持續(xù)時間[7，8]。biTCS的發(fā)生提示了患者整個腦網(wǎng)絡(luò)被激活，而目前biTCS的具體成因尚無定論，有研究[9]將內(nèi)側(cè)顳葉癲癇中有無biTCS以及受控和未受控的biTCS患者間的結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行比較，其結(jié)果提示丘腦和蒼白球在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的biTCS的病理生理學(xué)中起著核心作用。

biTCS是顳葉癲癇常見的發(fā)作形式之一，由于納入研究的病例的異質(zhì)性，以往文獻(xiàn)報道在44%～80%[10，11]。本組顳葉癲癇患者中有70%的患者在病程中有biTCS發(fā)生，這和病例的選擇有關(guān)，本組病例中，既有內(nèi)側(cè)硬化性顳葉癲癇，也有新皮質(zhì)顳葉癲癇，而且有一定比例的患者M(jìn)RI為陰性，單因素分析結(jié)果顯示MRI陰性和高的biTCS發(fā)生率有關(guān)，這和Feng等[12]報道的MRI陰性顳葉癲癇比MRI示海馬硬化的顳葉癲癇有更高的biTCS發(fā)生率結(jié)果一致。但是，在多因素分析中，MRI陰性并不能作為biTCS的一個獨立預(yù)測因素，這可能和本組患者中MRI陰性患者的總體數(shù)量較小有關(guān)。

本研究中單因素分析和多因素Logistic回歸分析顯示癲癇病程是顳葉癲癇biTCS的一個強(qiáng)有力的獨立預(yù)測因素，同時也提示了biTCS可能是顳葉癲癇進(jìn)展到一定階段的一個指標(biāo)。神經(jīng)影像學(xué)研究總體上提示了難治性顳葉癲癇的進(jìn)行性萎縮的特征[13]，隨著癲癇病程的延長，顳葉癲癇患者灰質(zhì)體積下降越明顯及葡萄糖低代謝區(qū)域顯示了更廣泛的全腦功能連接降低[14，15]，這就提示了病程對致癇范圍的影響，從而可能促使異常放電的傳導(dǎo)和泛化以致biTCS的發(fā)生。另外，顳葉癲癇腦葉間皮質(zhì)的擴(kuò)散性和神經(jīng)軸突密度的下降有關(guān)，而這種下降隨癲癇病程的延長其變化也更顯著[16]。此外，本研究還顯示9.5年的病程是預(yù)測顳葉癲癇biTCS的最佳截斷值，和以往報道[17，18]<10年的癲癇病程可預(yù)測好的顳葉癲癇手術(shù)療效的時間接近，這也提示了慢性顳葉癲癇經(jīng)過10年左右的病程，其病理生理狀態(tài)可能進(jìn)展到了一個特殊的階段。

難治性顳葉癲癇biTCS的另一個獨立預(yù)測因素是發(fā)作先兆，發(fā)作先兆是顳葉癲癇常見的發(fā)作初期感覺癥狀，表示癲癇發(fā)作起源于比較局限的腦區(qū)而未擴(kuò)散或泛化。有報道[19]指出沒有發(fā)作先兆的顳葉癲癇患者，其發(fā)作期放電更易向?qū)?cè)顳葉擴(kuò)散，提示了患者的雙側(cè)顳葉功能異常，從而使得異常放電能快速地在雙側(cè)半球同步和泛化。此外，顳葉癲癇發(fā)作先兆的缺失，也可能是因為同側(cè)更大范圍的致癇區(qū)域?qū)е铝水惓７烹姷臄U(kuò)散和泛化[20]。

本研究探索了難治性顳葉癲癇繼發(fā)性biTCS的預(yù)測因素，也存在一定的局限性：(1)鑒于術(shù)前定位檢查的局限性，不排除本組患者中有顳葉癲癇附加癥患者的存在；(2)由于本研究的目的是探索難治性顳葉癲癇患者的臨床特征對biTCS的預(yù)測價值，從而為顳葉癲癇患者生活質(zhì)量的評估和診療提供全面的咨詢，因此沒有將術(shù)后的病理結(jié)果納入到研究中，即使不同的病理類型可能累及的致癇范圍有一定的差別從而影響到biTCS的發(fā)生，但這些病理上的差異在術(shù)前的評估中可能很難通過輔助檢查來區(qū)分[21]。

綜上所述，大部分難治性顳葉癲癇在病程中會有biTCS的發(fā)生，發(fā)作先兆的缺如和長的癲癇病程(9.5年)可獨立預(yù)測顳葉癲癇biTCS的發(fā)生，鑒于biTCS對患者生活質(zhì)量的重大影響，可對具有以上臨床特征的顳葉癲癇患者進(jìn)行早期的健康宣教或采取手術(shù)干預(yù)。