王安安,李文娟,王哲睿,孫靖,馬成勇,張?zhí)灬?/p>

上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,上海 200072

血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)[1]是指腦血管病變及其危險因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷的臨床綜合征,涵蓋了非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia,VaD)和混合性癡呆(mixed dementia,MD)。有研究發(fā)現(xiàn),約40%的VCIND 會在兩年內(nèi)進(jìn)展為 VaD,而 VaD 是除阿爾茨海默病外最常見的癡呆類型,約占癡呆的 20%,也是迄今為止唯一可預(yù)防的癡呆,可在發(fā)病早期發(fā)現(xiàn)并及早進(jìn)行干預(yù),最大程度地提高患者生活質(zhì)量,減輕家庭、社會負(fù)擔(dān)[2-3]。西醫(yī)對VCI的治療包括預(yù)防腦血管危險因素,改善腦功能、康復(fù)訓(xùn)練等,療效不明顯,不能有效逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。中醫(yī)藥治療本病受到越來越多的關(guān)注,筆者從中醫(yī)角度系統(tǒng)闡述肺與VCI密切相關(guān),從臨床和現(xiàn)代機(jī)制研究方面進(jìn)一步證實從肺治療VCI的有效性,以期進(jìn)一步豐富VCI的中醫(yī)辨證思路。

1 肺腦相關(guān)理論與血管性認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

肺腦在位置上緊緊相連。唐代孫思邈《千金要方》云:“頭者,身之元首?！敝赋瞿X居于人體最高位,為至清至高之處,天氣之氣,清陽與陰精皆融會貫通于此;而肺為“相傅之官”,居于腦之下,能遮蔽臟腑,抵御外邪,為人身之橐。

肺腦在經(jīng)絡(luò)聯(lián)系上是相通的。《靈樞·大惑論》曰:“五臟六腑之精皆上注于目……上屬于腦。”腦雖無自己經(jīng)脈,卻有多條經(jīng)脈上達(dá)頭面以奉養(yǎng)元神?！鹅`樞·經(jīng)別》云:“手太陰之正,別入淵腋少陰之前,入走肺,散之大腸,上出缺盆,循喉嚨,復(fù)合陽明?！笔痔幏谓?jīng)經(jīng)別循咽喉,與手陽明大腸經(jīng)相合,上走頭面,使肺中精氣與腦相通,神氣游行出入。

肺腦在生理功能上是相互為用的。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》云:“腦為元神之府,以統(tǒng)全身者?！蹦X為精神意識和思維活動樞紐。肺五志為魄,與精神思維活動有關(guān)。《靈樞·天年》言:“肺氣虛,魄離,故言善誤。”張景岳在《類經(jīng)》中引“朱子曰:魄盛則耳目聰明,能記憶,老人目昏耳聃,記事不得者,魄衰也?！倍把陨普`、記事不得”正是本病重要的癥狀之一。由此可見,肺的生理功能離不開腦的統(tǒng)攝,而肺功能失常,亦會影響腦髓清靈之性。《靈樞·脈度》言:“肺氣通于鼻,肺和則鼻能知香臭矣?！北鞘切嵊X器官,鼻的通氣和嗅覺需要依賴肺氣?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)本病血管病變累及嗅覺相關(guān)腦區(qū)時,如顳葉的整體和局灶性萎縮會出現(xiàn)嗅覺障礙[4]。從嗅覺出發(fā)應(yīng)用針灸治療本病,可改變中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和改善認(rèn)知功能[5],也從側(cè)面旁證了血管認(rèn)知性功能障礙與肺有關(guān)。由此可見:肺腦共同參與、維持人體正常的認(rèn)知功能。故治腦不治肺,非其治也。

2 肺生理功能與血管性認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

2.1 肺主氣,司呼吸《素問·五臟生成》言:“諸氣者,皆屬于肺?！狈沃鳉?主要體現(xiàn)在兩個方面:一是指肺主呼吸之氣,通過肺吸清呼濁,吐故納新,進(jìn)行氣體交換;二是指肺對全身氣機(jī)的調(diào)節(jié)作用。諸氣的升降出入、生長衰亡均與肺有密切關(guān)系。肺氣不足,宗氣匱乏,難以貫通心脈,上通于腦,斡旋腦部,故精神昏憒,腦力心思大減。另肺為華蓋,是機(jī)體抵御外邪的第一道藩籬。肺氣虧損,腠理空虛,衛(wèi)外不固,邪氣乘虛而入,生化無度,氣機(jī)乖戾,逆亂于上,腦之神機(jī)失用,可出現(xiàn)呆傻愚笨等表現(xiàn)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),肺功能低下,肺泡通氣不足易導(dǎo)致低氧血癥,而缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元損傷,同時也損傷海馬體CA3區(qū)的錐體細(xì)胞,造成認(rèn)知障礙[6]。肺氣流受限和呼吸困難增加了腦微出血發(fā)生風(fēng)險,使患者在定向力、注意力、計算力以及延遲回憶功能等方面均存在一定程度的功能缺陷[7]。

2.2 肺主行水肺為“水之上源”,具有調(diào)節(jié)體內(nèi)津液疏布、運(yùn)行及排泄作用?！端貑枴そ?jīng)脈別論》言:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行?！比舴问l(fā)肅降,津液無法布散與通降,上源之水無法下行,停聚于肺,肺內(nèi)津液凝聚,易化而為痰,張錫純道:“痰火上泛,瘀塞其心與腦相連竅絡(luò),則至心腦不通,神明昏亂”,痰邪阻竅是認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[8]。肺失通調(diào)水道之職,痰濁內(nèi)阻,閉塞經(jīng)絡(luò),上犯清陽,蒙蔽清竅,是導(dǎo)致癡呆的重要病因之一。臨床上出現(xiàn)痰多的癥狀,多與肺部相關(guān)疾病有關(guān),包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺炎、肺癌等。相關(guān)實驗研究也初步證實,滌痰開竅法[9-10]能抑制VD大鼠海馬區(qū)NR1、NR2A、NR2B及Glu表達(dá),干預(yù)NMDA受體介導(dǎo)的興奮性氨基酸毒性作用,減輕其對海馬神經(jīng)元損傷,且對低灌注所致認(rèn)知功能障礙有一定的改善作用。

2.3 肺朝百脈,主治節(jié)肺朝百脈,可調(diào)控血液運(yùn)行,全身血液均通過百脈匯聚于肺,經(jīng)過肺呼吸運(yùn)動進(jìn)行氣體交換,再輸布全身。血液運(yùn)行除了心氣推動外,肺氣的輸布和調(diào)節(jié)也是不可或缺的環(huán)節(jié)。氣為血之帥,有形之血運(yùn)行有賴于無形之氣的推動。肺氣對血液運(yùn)行有輔助和促進(jìn)作用。肺氣充盛,氣機(jī)調(diào)暢,血運(yùn)正常;肺氣不足或肺失宣降,則氣血失調(diào),瘀血停滯,閉阻腦竅。宋代楊士瀛《仁齋直指方論·血榮衛(wèi)氣化》指出:“瘀血使人善忘。血之為患,蓄之在上其人忘。”說明肺臟虛損,百脈不朝,瘀血內(nèi)生與本病發(fā)生密切相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn),一些肺系疾病發(fā)病過程中的主要病理改變?yōu)檠苤厮?。肺?nèi)皮細(xì)胞損傷易活化血小板,提高纖維蛋白原含量,激活凝血系統(tǒng),引起血管內(nèi)微血栓的形成及血液高凝狀態(tài)[11],導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展,加重患者病情[12]。

2.4 肺與大腸相表里肺與大腸通過經(jīng)絡(luò)形成表里關(guān)系,在病機(jī)上亦有聯(lián)系。大腸在表,肺在里,肺病可及大腸,大腸有病也可及肺。若肺失其清肅,腸道氣機(jī)阻滯,可導(dǎo)致大便秘結(jié)不通,腹脹腹痛等;而大腸腑氣不通,濁毒瘀積,也可上傳于肺。肺氣郁閉,難以清肅下行,上犯腦竅,腦髓失其清靈之性,故可見善忘、錯語等表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究同樣證實,腸道菌群會影響大腦功能,腸道可以通過“腦腸軸”神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌途徑等與大腦建立聯(lián)系[13-15]。

3 從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙的臨床應(yīng)用

中醫(yī)理論中雖未提出血管性認(rèn)知功能障礙的病名記載,但根據(jù)本病的臨床特征將其歸屬于“善忘”“癡證”“愚癡”“呆病”等范疇,以神情呆鈍、遇事善忘為主要表現(xiàn)。病位雖在腦,但多為本虛標(biāo)實。本虛為五臟虛損,氣血虧虛;標(biāo)實為痰濕、瘀血、濁毒[16]。其中肺氣充盛可助養(yǎng)五臟之氣,使五體安和,生生不息;肺氣虧虛則氣失所主,神機(jī)失用。且肺臟功能失調(diào)可影響全身氣機(jī)調(diào)節(jié),致痰濁、瘀血、濁毒互結(jié),腦竅失其清靈之性而發(fā)病。順應(yīng)“肺主氣,司呼吸”“肺主行水”“肺朝百脈,主治節(jié)”“肺與大腸相表里”的相關(guān)生理特性及肺腦相關(guān)理論,從肺論治血管認(rèn)知性功能障礙,臨床療效是值得推崇的。

參考古今文獻(xiàn),從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙,主要從“宣”“瀉”“補(bǔ)”三法入手。其中,“宣”指運(yùn)用宣肺開玄法,條達(dá)肺氣,使神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)有度;“瀉”指運(yùn)用瀉肺通腑法,以瀉代清,清利腦竅;“補(bǔ)”法主要指通過通補(bǔ)肺絡(luò),使血不瘀滯,腦絡(luò)通達(dá);健脾益肺法、肺腎同治法以復(fù)五行生克,使先天、后天生化有源,腦髓充盈。三法之間并非孤立,?？苫?隨其所感,靈活應(yīng)用。

3.1 宣肺開玄,條達(dá)肺氣,使神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)有度血管性認(rèn)知功能障礙是以呆傻愚笨為特征的神志疾病。神志寄于玄府,其物質(zhì)基礎(chǔ)不外乎氣血津液,氣血津液是神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)?！叭诵尉?與營衛(wèi)氣血津液,出入流通”,玄府不僅為氣血津液輸布流通之道路,亦為神機(jī)出入之所[17]。肺居于上焦,主治節(jié),朝百脈,上焦不宣,中焦之氣難轉(zhuǎn),下焦之氣難上,影響氣血津液等物質(zhì)在體內(nèi)的正常疏布、滲灌、轉(zhuǎn)化。肺氣宣達(dá),玄府開闔通利,伴隨著氣機(jī)運(yùn)動、津液流通、精血滲灌,神機(jī)才能運(yùn)轉(zhuǎn)有度。故血管性認(rèn)知功能障礙的治療當(dāng)以開肺玄府之閉郁,通達(dá)氣血精液之路,促進(jìn)氣血調(diào)和為治。氣血宣行則神自清利,靈機(jī)能用。在具體應(yīng)用上,王永炎教授認(rèn)為,開玄宣肺應(yīng)以辛味風(fēng)藥為主,謂“風(fēng)藥味辛,可升散,開發(fā)腠理,透達(dá)三焦,又好動、竄,升陽氣,可舒暢氣機(jī),調(diào)節(jié)全身之氣的運(yùn)行”,配伍風(fēng)藥則助調(diào)暢氣機(jī),開通玄府,神機(jī)交互為用[18]。葉俏波等[19]常以白芷-細(xì)辛兩味入肺經(jīng)的藥物作為治療本病的對藥使用,提出“治血先治風(fēng),風(fēng)去血自通”的見解,指出細(xì)辛、白芷可宣肺開玄通竅,暢達(dá)氣血津液。

3.2 瀉肺通腑,以瀉代清,使腦竅復(fù)清靈之性《醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》有言:“大腸之所以傳導(dǎo)者,以其為肺之腑,肺氣下達(dá),故能傳導(dǎo)?！狈闻c大腸在肺氣宣降與大腸傳導(dǎo)之間相互為用。肺氣下行肅降,則腸道得以濡養(yǎng),糟粕可下行而不壅滯。對于此類因肺氣失其肅降之職,腑氣不暢,濁毒不泄,上擾清竅,臨床癥見癡傻、善忘、躁狂、譫語、口臭、便秘者,應(yīng)重視瀉肺通腑,以瀉代清,使腦竅清靈而不雜鈍,組方中可加入大黃、瓜蔞仁、桃仁、杏仁、紫蘇子等泄肺降濁,濁氣降,清氣自升,則腦腑清利?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),化瘀通腑方[20](黃芩、半夏、枳實、桃仁、大黃等組成)可有效提高VCI患者簡易精神狀態(tài)量表、日常生活功能量表積分,提高一氧化氮、內(nèi)皮素含量,從而改善認(rèn)知功能。韓輝等[21]研究發(fā)現(xiàn),參芪降濁湯(由人參、黃芪、麥冬、三七、桔梗、紫蘇子、熟大黃、石菖蒲、苦杏仁組成)可改善VCI患者的認(rèn)知功能和日常生活能力,降低IL-18、IL-1β、Hcy水平,提高5-HT、BDNF、NE含量。

3.3 通補(bǔ)肺氣,血不瘀滯,使腦絡(luò)通達(dá)肺氣虧虛,難以朝百脈而輔心行血,氣血不調(diào),血行不暢,瘀血阻滯,上擾清竅者,臨床多表現(xiàn)為表情呆鈍,言語不利,頭部刺痛,肌膚甲錯等,此時應(yīng)投桃仁、當(dāng)歸、澤蘭、肉蓯蓉、鹿角等味辛性潤之品通補(bǔ)肺絡(luò),通達(dá)經(jīng)絡(luò)而不滯,濡潤血絡(luò)而不凝,動靜相合,剛?cè)岵?jì)。切勿投燥熱之性藥物,以免灼傷肺陰,有耗血動血之虞。研究顯示,化瘀通絡(luò)灸法[22]可提高VCIND認(rèn)知能力、自理能力,降低患者血清Hcy數(shù)值。

肺氣不足,不能布津,津液不歸正華,聚生痰濁。而“痰飲”之類,非溫不化。故臨床癥見善忘,頭暈?zāi)垦?咳嗽無力,喘息氣短,畏寒肢冷,當(dāng)選用附子、干姜、細(xì)辛等溫化蒸騰肺氣,肺陽輸布,陰翳自消。胡躍強(qiáng)等[23]以溫肺降濁方(由制附子、人參、干姜、大棗、大黃、三七、炙甘草組成)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI,發(fā)現(xiàn)此方可明顯改善患者簡單精神量表及日常生活活動量表評分,其機(jī)制可能與提高血清SOD及降低MRA含量有關(guān)。

3.4 補(bǔ)腎益肺,金水相生,使腦髓充盈不虧在中醫(yī)五行學(xué)說中,肺屬金,腎屬水,肺金可滋生腎水,而腎水對肺金也具有滋養(yǎng)作用,即所謂“金水相生”。肺為母臟,腎為子臟,補(bǔ)其母即實其子,子壯則母安,人體生化收藏有度,腦髓充養(yǎng)。臨床癥見健忘,少寐,腰膝酸軟,耳鳴乏力等表現(xiàn),往往提示腎精虧耗,在重用血肉有情之品補(bǔ)腎填精的同時,也應(yīng)按照下病上治的原則,甘溫益氣保肺,甘寒養(yǎng)陰益肺,使金水相生,上下通補(bǔ),諸癥可除?？姺宓萚24]發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎化痰顆粒(由熟地黃、山茱萸、麥冬、肉蓯蓉、茯苓、五味子、人工牛黃、石菖蒲、皂莢、遠(yuǎn)志等組成)有補(bǔ)腎填精,益肺化痰之功,在一定程度上可改善VCI血液流變學(xué)指標(biāo)和血同型半胱氨酸水平,尤其對于認(rèn)知功能的改善程度明顯。李勝迪等[25]發(fā)現(xiàn),益腎降濁方(由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、石菖蒲、制何首烏、黃芪、女貞子、川芎、水蛭等組成)可改善患者腦動脈血流供應(yīng),減輕炎癥反應(yīng),提高臨床療效。

3.5 健脾益肺,培土生金,使腦髓生化有源脾為生氣之源,肺為生氣之樞。脾虛日久一則氣血生化乏源,脾土無以生肺金,肺臟諸虛或不足。另則脾虛運(yùn)化水濕不利,痰濕滋生,易上蒙清竅。臨床癥見哭笑無常,喃喃自語,不思飲食,頭重如裹等痰濕上蒙癥狀為主者,當(dāng)遵“脾旺能勝濕”的原則,可選用黃芪、白術(shù)、山藥、石菖蒲、遠(yuǎn)志、膽南星等培土生金,化痰醒神。劉彥廷[26]運(yùn)用健脾益肺,滌痰化瘀法治療VCI,結(jié)果有效率為95%,且能降低患者血漿黏度、全血黏度。呂小亮等[27]發(fā)現(xiàn),四物二陳湯可改善VCI患者長谷川癡呆量表評分、日常生活活動能力(Barthel 指數(shù))及血清總膽固醇、三酰甘油、血漿過氧化脂水平。

4 從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙的現(xiàn)代機(jī)制研究

血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能與膽堿能通路損傷、氧化應(yīng)激失衡、興奮性氨基酸受體損傷、神經(jīng)炎性反應(yīng)機(jī)制受損、腸道菌群失調(diào)等多種因素有關(guān)[28-31]。近年來,從分子生物學(xué)角度出發(fā),應(yīng)用入肺經(jīng)的中藥單體及宣肺溫肺類中藥復(fù)方干預(yù)血管認(rèn)知性功能障礙病理生理的多個環(huán)節(jié),這些作用機(jī)制的研究也在一定程度上為從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙提供了循證依據(jù)。

4.1 中藥單體黃芩中所含的黃芩乙醇提取物通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax凋亡通路,減輕海馬組織的凋亡來改善VCI沙土鼠學(xué)習(xí)記憶能力[32]。葛根素可通過上調(diào)SIFRTs表達(dá)及抑制顳葉細(xì)胞凋亡來改善VCI大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[33]。銀杏葉所含銀杏黃酮和萜類內(nèi)酯促進(jìn)海馬組織GAT1、GREB表達(dá),提高頸動脈微血管密度,抑制炎癥物質(zhì)釋放,從而改善VCI大鼠的記憶力[34]。黃芪多糖能有效調(diào)節(jié)VCI大鼠中樞膽堿能系統(tǒng),促進(jìn)海馬CA1區(qū)NMDA受體蛋白與NMDAR1受體mRNA表達(dá),改善VCI大鼠空間記憶,促進(jìn)受損神經(jīng)元恢復(fù)[35]。

4.2 中藥復(fù)方宣肺降濁方[36](桔梗、杏仁、人參、麥冬、黃芪、田七、紫蘇子、石菖蒲、酒大黃)可直接誘導(dǎo)并提高大鼠CA1區(qū)LTP振幅,延長其持續(xù)時間;提高海馬cAMP、PKA的表達(dá)水平,減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡;抑制HO-1及iNOS的表達(dá),減少大腦皮層內(nèi)CO和NO生成,削弱神經(jīng)細(xì)胞毒性作用,改善大鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力。溫肺降濁湯[37](制附子、黨參、炙甘草、干姜、酒大黃、田七)能抑制VCI癡呆大鼠 iNOS 活性及Caspase-3表達(dá),上調(diào) VEGF表達(dá),抑制神經(jīng)元凋亡,改善腦供血,保護(hù)腦組織。祛風(fēng)通竅方[38](麻黃、葛根、水蛭、地龍、全蝎、靈芝、石菖蒲)可明顯改善VCI大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞形態(tài)及額葉皮層神經(jīng)元線粒體的超微結(jié)構(gòu),其保護(hù)機(jī)制可能與抗氧化損傷有關(guān)。

5 小結(jié)

血管性認(rèn)知功能障礙是一種常見的認(rèn)知類疾病,對人群公共健康影響日益突出。肺腦位置相連,經(jīng)絡(luò)相關(guān),精神互用。血管認(rèn)知功能障礙發(fā)病與肺臟功能失調(diào)有關(guān)。肺藏魄,開竅于鼻,主氣,通調(diào)水道,朝百脈而主治節(jié),與大腸互為表里。肺體虧虛可影響全身氣血津液正常運(yùn)行,痰濁、瘀血、濁毒內(nèi)聚,腦竅失其清靈之性而發(fā)病。故在臨證治療本病時,在緊扣病機(jī)、辨證準(zhǔn)確的情況下,靈活運(yùn)用“宣”“瀉”“補(bǔ)”三法可使神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)有度,腦府清靈而不雜鈍,腦髓充盈而不虧虛。從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙對臨床有一定參考意義,但現(xiàn)有研究仍有一些不足之處,如目前臨床尚缺乏更多前瞻性、大樣本量研究,且現(xiàn)代藥理學(xué)對血管性認(rèn)知功能障礙的研究仍未完全解釋中藥復(fù)方具體作用的靶點,還處于探索階段。期待未來開展更多高水平RCT,通過中藥網(wǎng)絡(luò)藥理、代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等多位一體綜合探究,從更深層次挖掘從肺論治血管性認(rèn)知功能障礙的作用機(jī)制,以期為中藥防治本病的規(guī)范化治療提供更多科學(xué)依據(jù)。