王曉利,任玉梅,李瑋

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

“肺腸同治”是以中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)“肺合大腸”為理論基礎(chǔ),經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家發(fā)揮、實(shí)踐確立的治療原則,是臨證中治療肺系、腸系疾病的重要指導(dǎo)思想。肺炎喘嗽是小兒常見的肺系疾病之一,以熱、咳、痰、喘為主要臨床表現(xiàn),屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兒童肺炎范疇,選用合適的抗生素是其主要治療手段。研究顯示,抗生素可影響重癥肺炎患兒的腸道微生態(tài)狀態(tài),尤其是嬰幼兒使用抗生素后極易發(fā)生腸道菌群失調(diào)[1-2]。

腸道菌群是人體“第二基因庫(kù)”[3],和疾病息息相關(guān),對(duì)人體健康有重要的影響,同時(shí)也是腸肺軸的重要組成部分,是腸肺微生態(tài)的重要內(nèi)容。因此,從中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)出發(fā),基于“肺腸同治”相關(guān)理論,探討調(diào)節(jié)腸道菌群在肺炎喘嗽治療中的作用具有一定的意義。筆者從肺合大腸理論與肺腸軸相關(guān)研究?jī)煞矫骊U述了肺腸同治的理論基礎(chǔ),以及肺炎喘嗽與腸道菌群的交互關(guān)系,以期為小兒肺炎喘嗽的診療提供新的思路與方向。

1 肺腸同治理論的基礎(chǔ)和現(xiàn)代研究

1.1 理論基礎(chǔ)——“肺合大腸”肺合大腸最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·本輸》提到:“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑”。在《靈樞·經(jīng)脈》中也有關(guān)于肺手太陰之脈絡(luò)大腸以及大腸手陽(yáng)明之脈絡(luò)肺的記載,強(qiáng)調(diào)了肺與大腸在經(jīng)絡(luò)與功能上的聯(lián)系,奠定了肺合大腸的理論基礎(chǔ)。張仲景則首次將《黃帝內(nèi)經(jīng)》中肺合大腸的理論應(yīng)用于臨床實(shí)踐中,初步形成了肺腸同治的理法方藥體系,如對(duì)陽(yáng)明實(shí)熱,燥屎內(nèi)結(jié)導(dǎo)致的腹?jié)M而喘等癥,應(yīng)用承氣湯等苦寒沉降之屬下泄實(shí)熱,通腑利氣,氣通則喘止。至隋唐時(shí)期,巢元方在《諸病源候論》更為深入地闡述了肺腸之間生理病理的相關(guān)性。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷總結(jié)、發(fā)揮,逐漸形成了完備的肺腸同治理論。

在生理上,肺與大腸互因互用?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》記載:“肺者,氣之本?！闭J(rèn)為肺總司一身之氣的生成與運(yùn)行。只有肺主氣的功能正常運(yùn)行,一身之氣才能化生有源,氣的升降出入才能通暢條達(dá),大腸傳導(dǎo)、主津的功能得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。此外,《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》認(rèn)為肺有“通調(diào)水道”的重要作用,氣能行津,通過(guò)肺氣的宣發(fā)肅降將水谷精微輸送至全身各個(gè)臟腑,大腸得到精微物質(zhì)的滋潤(rùn)濡養(yǎng)才能行使正常的生理功能。同樣,大腸傳導(dǎo)功能正常,人體糟粕得以及時(shí)排出體外,保障氣機(jī)的通暢,亦有利于肺氣的宣發(fā)肅降,使精微物質(zhì)得以輸布全身。因此,只有當(dāng)肺與大腸二者配合協(xié)調(diào),人體才能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

在病理上,肺與大腸亦相互影響。《素問(wèn)·咳論》曰:“肺咳不已,則大腸受之,大腸咳狀,咳而遺矢?！标U述了肺病日久,其宣發(fā)肅降功能失調(diào),大腸不能行使正常的傳導(dǎo)功能,導(dǎo)致開合失司,咳而遺矢。又如《靈樞·四時(shí)氣》曰:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸?！奔葱胺复竽c,使其傳導(dǎo)不暢,腑氣阻滯,進(jìn)而影響肺的宣發(fā)與肅降,出現(xiàn)氣上沖胸,喘而不能久立的癥狀。因此,在“肺合大腸”理論指導(dǎo)下的肺腸同治思想在臨床的辨證施治中有著重要意義。

1.2 現(xiàn)代研究——“肺腸軸”“肺腸軸”主要研究腸道與肺部之間的信號(hào)串?dāng)_[4]。人類腸道的生態(tài)系統(tǒng)包含了數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌、真菌以及其他微生物,它們共同構(gòu)成一個(gè)龐大且復(fù)雜的生物反應(yīng)器[5]。雖然已有許多研究報(bào)道了肺部的健康與腸道微生物群之間存在密切聯(lián)系,如肺炎[6]、慢性阻塞性肺疾病[7]、肺癌[8]乃至新型冠狀病毒感染[9]均被證明在不同程度上受腸道菌群的影響,但腸道微生物究竟是如何影響肺部疾病的發(fā)生發(fā)展,目前仍無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺與大腸以經(jīng)絡(luò)為橋梁,以氣為媒介,使得二者得以相互溝通、聯(lián)系?，F(xiàn)代組織胚胎學(xué)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn),肺與腸主要是由原腸分化發(fā)育而成,同時(shí)消化道和呼吸道的上皮組織均來(lái)源于原腸胚的內(nèi)胚層[10]。劉聲等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),胚胎早期肺與腸在上皮形態(tài)上保持一致,上皮細(xì)胞增殖、凋亡無(wú)顯著性差異。胚胎各期肺與回腸、結(jié)腸上皮組織活性蛋白物質(zhì)無(wú)顯著性差異,在一定程度上證明了肺與腸在組織與結(jié)構(gòu)上的同源性。另外,有研究對(duì)胚胎期的肺與腸進(jìn)行基因表達(dá)圖譜分析,發(fā)現(xiàn)二者在基因表達(dá)水平上也具有一定的同步性[12]。

隨著研究的不斷深入,越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道微生物及其代謝物產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)人體生理病理的重要環(huán)節(jié),包括免疫反應(yīng)和炎癥等。應(yīng)用抗生素破壞小鼠腸道微生物群落增加了脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng),肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素6的含量較空白組升高,腸道微生物群分析顯示,抗生素干預(yù)后小鼠的細(xì)菌數(shù)量及種類顯著減少[13]。Qian等[14]發(fā)現(xiàn),腸道菌群的多樣性可以通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡來(lái)預(yù)防哮喘。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn),腸道微生物的代謝產(chǎn)物醋酸鹽能有效抑制支氣管肺發(fā)育不良新生小鼠的肺部炎癥反應(yīng),同時(shí)降低腸道埃希菌-志賀菌的比例。這些研究不但為“肺合大腸”理論提供了現(xiàn)代科學(xué)依據(jù),同時(shí)也為肺腸同治的研究提供了一定的思路與方向。

2 腸道菌群與肺炎喘嗽的交互關(guān)系

2.1 肺炎喘嗽對(duì)腸道菌群的影響胃腸道癥狀是兒童肺炎的主要伴隨癥狀之一,研究顯示,25.0%～52.9%的肺炎患兒在肺炎發(fā)生同時(shí)或治療過(guò)程中伴隨腹瀉癥狀,且多數(shù)伴有桿/球菌比例失調(diào)[16]。這表明由肺炎導(dǎo)致腸道菌群的紊亂可能是并發(fā)腹瀉癥狀的主要機(jī)制。杜天華[17]發(fā)現(xiàn),反復(fù)肺炎患兒存在腸道微生態(tài)的失衡,且患兒血漿D-乳酸水平升高,提示反復(fù)肺炎會(huì)引起患兒腸道黏膜通透性的增加,導(dǎo)致腸道黏膜的屏障功能受損。陳善佳等[6]將健康新生兒與肺炎新生兒糞便分析比較后發(fā)現(xiàn),肺炎組腸道菌群多樣性明顯低于正常組,且糞便中短鏈脂肪酸水平與正常組有明顯差異。此外,梁泳淋等[18]通過(guò)鼻內(nèi)接種肺炎鏈球菌構(gòu)建肺炎小鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常組相比,模型組梭菌屬、乳酸菌屬等以短鏈脂肪酸為主要代謝物的腸道菌群豐度降低。因此兒童肺炎能影響腸道菌群豐度,改變腸道微生態(tài),其機(jī)制可能涉及短鏈脂肪酸相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)。

2.2 腸道菌群對(duì)肺炎喘嗽的影響腸道菌群的穩(wěn)態(tài)在維持人體健康中發(fā)揮著重要作用,而這在嬰幼兒群體中尤為重要。嬰幼兒腸道菌群尚未建立完善,處于動(dòng)態(tài)的變化過(guò)程,在此期間易受到早產(chǎn)、分娩方式、環(huán)境等因素干擾,并對(duì)兒童未來(lái)的肺部健康造成一定影響[19-20]。研究顯示,經(jīng)抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的小鼠在滴鼻感染肺炎支原體后,其肺組織第3天和第7天支原體載量和炎癥病理評(píng)分較正常組明顯增加[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),將清除腸道菌群的小鼠鼻內(nèi)感染肺炎鏈球菌后,其肺泡巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力較正常組減弱,進(jìn)一步通過(guò)糞微生態(tài)移植后,其肺部細(xì)菌計(jì)數(shù)和腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-10水平趨于正常[22]。此外,也有研究表明,對(duì)早產(chǎn)兒使用口服益生菌治療能有效降低其發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[23]。對(duì)重癥肺炎患兒應(yīng)用腸內(nèi)微生態(tài)營(yíng)養(yǎng)輔助治療能有效促使患兒腸道菌群恢復(fù)平衡狀態(tài),有助于改善臨床癥狀,減少并發(fā)癥的發(fā)生,其機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)[24]。綜上所述,腸道菌群的紊亂可以增加兒童患肺炎風(fēng)險(xiǎn),加重臨床癥狀,同時(shí)也可以通過(guò)益生菌治療改善肺炎患兒臨床癥狀,減少患病風(fēng)險(xiǎn)。但其具體機(jī)制目前鮮有報(bào)道,仍需進(jìn)一步探究。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)小兒肺炎喘嗽

由于腸道菌群種類和數(shù)量十分龐雜,單一作用靶點(diǎn)和途徑的藥物應(yīng)用往往十分局限,而中醫(yī)藥同樣具有有效成分復(fù)雜的特點(diǎn)。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下遣方用藥,中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制更有助于維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。臨床研究證實(shí),在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療后往往能收獲更佳的療效,同時(shí)基礎(chǔ)研究表明,中醫(yī)藥可以通過(guò)改變腸道菌群豐度調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫功能以及細(xì)胞程序性死亡等過(guò)程,有效改善患者臨床癥狀。

3.1 經(jīng)方的應(yīng)用《傷寒論》云:“汗出而喘,無(wú)大熱者,可與麻黃杏仁甘草石膏湯?！狈街新辄S與杏仁、石膏相伍,主入肺經(jīng),既散發(fā)外邪、宣降肺氣,又能清泄肺中郁熱。臨床應(yīng)用于肺炎喘嗽患兒,可有效改善臨床癥狀,療效顯著[25]。李曉丹等[26]應(yīng)用麻杏石甘湯灌腸治療嬰幼兒肺炎喘嗽,與單純西藥對(duì)癥治療相比,能更好地改善腸道菌群豐度、提高患兒的黏膜免疫功能,其機(jī)制可能與降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平相關(guān)。此外,實(shí)驗(yàn)研究顯示,邪熱壅肺型小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)及其組成紊亂,經(jīng)麻杏石甘湯干預(yù)后,小鼠高熱、喘促等癥狀得到明顯改善,其腸道菌群菌與短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關(guān)的菌屬豐度增加[27]。

葶藶大棗瀉肺湯、千金葦莖湯均出自《金匱要略》,均是臨床治療小兒肺炎喘嗽的常用藥。加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能調(diào)節(jié)支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的腸道菌群,改善免疫功能,有效緩解臨床癥狀[28]。給予小兒肺炎患者千金葦莖湯聯(lián)合阿奇霉素治療后,CD4+、CD25+Treg細(xì)胞的活性及表達(dá)顯著升高,控制炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[29]。

3.2 后世時(shí)方的應(yīng)用宣白承氣湯出自《溫病條辨》:“肺氣不降者,宣白承氣湯主之?！庇缮?、杏仁、瓜蔞皮、生大黃組成,有宣降肺氣、化痰止喘、通腑瀉熱之功效,是宣肺通腑法治療小兒肺炎喘嗽的代表方劑,臨床療效確切[30]。應(yīng)用宣白承氣湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎能有效改善患兒體內(nèi)炎癥因子水平,提高臨床療效,改善短期預(yù)后且安全性更好[31]。包春秀等[32]研究發(fā)現(xiàn),加味宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療痰熱閉肺型肺炎患兒療效顯著,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道有益菌數(shù)量以及腸道黏膜免疫功能有關(guān)。此外,研究發(fā)現(xiàn),柴葛芩連湯可以通過(guò)調(diào)整肺炎喘嗽濕熱閉肺證患兒的腸道微生態(tài)平衡,增加其腸道菌群的多樣性,調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu),改善患兒癥狀[33]。清肺飲亦能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)肺炎患兒發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[34]。

綜上所述,中醫(yī)藥尤其是經(jīng)方通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療小兒肺炎喘嗽確有療效。越來(lái)越多相關(guān)研究對(duì)中醫(yī)藥治療肺炎喘嗽臨床理論及實(shí)踐的完善發(fā)揮了一定的指導(dǎo)作用,但目前多數(shù)研究還處于初步探索階段,亟需新方法、新思路,以對(duì)其進(jìn)行更進(jìn)一步的深入研究。

4 小結(jié)與展望

肺炎喘嗽是威脅兒童生命健康的主要疾病之一,因此在目前的治療方案基礎(chǔ)上探索更加穩(wěn)定、有效的診療手段具有重要意義?；谏鲜鲇懻?在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,將肺合大腸理論與肺腸軸現(xiàn)代研究的有機(jī)結(jié)合可能是治療小兒肺炎喘嗽的重要研究方向之一。

雖然目前關(guān)于肺炎喘嗽與腸道菌群的研究取得了一定的進(jìn)展,但未來(lái)仍有許多問(wèn)題亟需解決。(1)研究證明,不同人群之間的腸道菌群有明顯的差異性,可能受到基因型、飲食、年齡、環(huán)境等的影響[35]。這與中醫(yī)理論中的體質(zhì)學(xué)說(shuō)有一定的相似性,體質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為,人的體質(zhì)具有個(gè)體差異性,受到先天稟賦、年齡因素、性別差異、飲食等因素影響[36]。未來(lái)可考慮將腸道菌群與體質(zhì)學(xué)說(shuō)結(jié)合,因人制宜,通過(guò)對(duì)肺炎喘嗽患兒的個(gè)性化治療以獲得更好的臨床療效。(2)《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》指出:“圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂”,或許能通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、合理添加益生菌等改善兒童腸道菌群穩(wěn)態(tài)從而達(dá)到未病先防、既病防變的目的。