(中國婦幼保健協(xié)會,中國婦幼保健協(xié)會婦女病防治專業(yè)委員會)

宮頸癌是嚴重威脅廣大女性身心健康的惡性腫瘤之一,據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署(World Health Organization/International Agency for Research on Cancer,WHO/IARC)2020年數(shù)據(jù)顯示,宮頸癌為女性第四大惡性腫瘤,全球約有宮頸癌新發(fā)病例60.4萬,死亡34.2萬,其中88.1%的新發(fā)病例和91.4%的死亡病例發(fā)生在中、低收入國家[1]。自2000年后,我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率總體呈上升趨勢,據(jù)全國腫瘤登記數(shù)據(jù),2016年我國宮頸癌新發(fā)病例數(shù)達到11.93萬,死亡病例數(shù)達到3.72萬[2],分別占全部女性腫瘤發(fā)病和死亡人數(shù)的6.52%和4.21%,在15～44歲女性人群中發(fā)病和死亡均處于第3位,在45～59歲女性人群中發(fā)病和死亡均處于第4位[3]。

目前我國宮頸癌篩查方法主要包括人乳頭瘤狀病毒(human papillomavirus,HPV)核酸檢測和細胞學檢查。HPV檢測具有高敏感性、高陰性預測值及較長篩查間隔等特點,目前已逐漸成為主要的篩查方法,但是HPV檢測方法需要經(jīng)過嚴格臨床驗證,對實驗室環(huán)境、儀器、試劑等要求較高,且HPV陽性者通常需要進一步的細胞學等檢查進行分流。細胞學檢查初篩的特異度高,靈敏度在不同實驗室間差異明顯,依賴于細胞學醫(yī)生的經(jīng)驗和技術水平。雖然通過HPV檢測和細胞學聯(lián)合篩查可以優(yōu)勢互補,提高篩查的準確度,但費用相對較高,并且仍需要細胞學醫(yī)生的參與[4]。有研究對2009—2018年全國農(nóng)村婦女宮頸癌檢查項目數(shù)據(jù)進行分析后指出,在基層地區(qū),細胞學醫(yī)生數(shù)量和能力的缺乏是影響宮頸細胞學異常檢出率的重要因素[5-6]。

人工智能(artificial intelligence,AI)技術作為一種輔助性工具在病理診斷的場景中已經(jīng)有一些嘗試,目前將AI用于宮頸細胞學篩查也成為熱點。在細胞學篩查的基礎上,根據(jù)宮頸異常細胞的特殊形態(tài)、顏色、邊界、核型等特點與計算機技術結合便衍生出了AI輔助宮頸細胞學診斷技術,該技術可以克服人工閱片的時間限制和專業(yè)技術人員缺乏的問題,并避免由主觀因素引起的偏見,有助于在資源匱乏地區(qū)實施宮頸癌篩查。

目前,AI輔助宮頸細胞學診斷技術已經(jīng)開始試點應用于宮頸癌檢查項目工作中,為了高質量地開展宮頸癌篩查工作,規(guī)范AI輔助宮頸細胞學診斷技術在宮頸癌檢查項目尤其是組織性篩查中的應用,以及對提供相關項目的機構進行質量控制,保障宮頸癌檢查項目的工作質量,助力我國《加速消除宮頸癌行動計劃(2023—2030年)》[7],最終達到降低宮頸癌發(fā)生率和死亡率的目的,中國婦幼保健協(xié)會婦女病防治專業(yè)委員會特組織相關專家編寫了本共識,主要內容包括AI輔助宮頸細胞學診斷技術的定義、AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)的要求、AI輔助宮頸細胞學診斷技術的應用和質量控制。

1 人工智能輔助宮頸細胞學診斷技術的定義

根據(jù)2022年國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布的《人工智能醫(yī)療器械注冊審查指導原則》定義,人工智能醫(yī)療器械是指基于“醫(yī)療器械數(shù)據(jù)”,采用人工智能技術實現(xiàn)其預期用途(即醫(yī)療用途)的醫(yī)療器械[8]。

根據(jù)2023年國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布的《病理圖像人工智能分析軟件性能評價審評要點》,病理圖像人工智能分析軟件是指基于數(shù)字病理圖像,采用深度學習等人工智能技術實現(xiàn)對病理圖像的分割、檢測等功能的醫(yī)療器械[9]。

宮頸細胞學人工智能輔助診斷是指宮頸脫落細胞經(jīng)過液基制片后,通過數(shù)字切片掃描儀成像產(chǎn)生數(shù)字切片,再經(jīng)過基于人工智能的計算機技術分析,由人工智能給出陰性或陽性的判斷結果,并篩選出可疑病變細胞,輔助細胞病理醫(yī)師更快速、準確地作出細胞病理診斷[10]。

2 人工智能輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)的要求

AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)應符合國家藥品監(jiān)督管理局相關規(guī)定[8-9]。AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)應包括掃描工作站、數(shù)字診斷和數(shù)據(jù)存儲三部分。

2.1 掃描工作站

掃描工作站是將病理切片用掃描儀轉化為數(shù)字病理圖像。掃描的圖像應高度還原原始玻片特征,且清晰、無色差、無拼接痕跡、支持單層和多層的掃描。

2.1.1 推薦參數(shù)[10-11]

可采用40倍物鏡,在滿足原始像素密度<0.25μm/pixel條件時建議采用20倍物鏡;視野直徑25mm;掃描速度15mm×15mm不超過150s;掃描分辨率≤0.25μm/pixel。

2.1.2 創(chuàng)建聚焦模型要求[10]

掃描圖像要求對焦準確,細胞形態(tài)、細胞膜、細胞核內部細節(jié)保留相對完整。掃描圖像對焦不準的表現(xiàn)為細胞結構虛化、重影等。

2.1.3 掃描圖像出現(xiàn)質量缺陷及解決辦法[11]

圖像不清晰或被遮擋,可能原因為掃描鏡頭不潔凈、玻片外部附著污漬或異物、聚焦不準等,應清潔鏡頭、玻片和聯(lián)系廠家技術人員進行調試保養(yǎng)等;圖像拼接不齊錯位,應立即重新掃描,或聯(lián)系技術人員進行調試整改;圖像閃爍不定,可能由于燈源故障、相機接觸不良、曝光等,需及時更換燈源、檢查線路連接情況等。

2.2 數(shù)字診斷

采用深度學習等人工智能技術對數(shù)字病理圖像進行檢測及智能分析,篩選陽性及疑似陽性的細胞視野呈現(xiàn)給病理醫(yī)生,輔助細胞病理醫(yī)師最終作出細胞病理診斷。

2.3 數(shù)據(jù)儲存

主要指數(shù)字病理圖像的儲存和管理,并按照一定的規(guī)則進行儲存,以便進行后續(xù)的訪問、處理和分析。

3 人工智能輔助宮頸細胞學診斷技術的應用

3.1 AI輔助細胞學診斷技術可提高宮頸癌篩查和診斷程序的特異性和準確性

隨著AI輔助宮頸細胞學診斷技術在實際工作中的應用,越來越多的相關研究顯示AI輔助細胞學診斷技術作為一種宮頸癌篩查方法可以提高篩查和診斷程序的特異性和準確性。Wilbur等[12]評估測試了12 313例宮頸細胞病理涂片,與人工宮頸細胞學閱片對比結果表明,AI輔助宮頸細胞學診斷組的高級別鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)陽性的檢測靈敏度增加19.6%,低級別鱗狀上皮內病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)陽性的檢測靈敏度增加9.8%,特異度略有降低,對于非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells,ASC)陽性的靈敏度和特異度,兩組間統(tǒng)計學無顯著性差異。李衛(wèi)平等[13]研究表明AI輔助細胞學診斷技術對液基細胞學檢查結果為陰性的患者靈敏度為82.4%,特異度為86.8%。Duby等[14]回顧性分析了54 438例人工宮頸細胞學閱片和52 309例AI輔助宮頸細胞學診斷技術閱片結果,提示AI輔助宮頸細胞學診斷技術顯著地增加了LSIL、HSIL、非典型鱗狀細胞不除外鱗狀上皮內高度病變(atypical squamous cells-cannot exclude HSIL,ASC-H)及非典型腺細胞(atypical endometrial cells,AGC)的檢出率。我國學者進行的一項多中心臨床觀察性研究中[15],AI輔助宮頸細胞學診斷技術識別子宮頸上皮內瘤樣病變(cervical intraepithlial neoplasia,CIN)2級(92.6%)和CIN 3及以上病變(96.1%)的比例與有經(jīng)驗的細胞病理學醫(yī)生相比相近(相對靈敏度為1.01),并具有更高的特異度(相對特異度為1.26)。AI輔助宮頸細胞學診斷技術檢測CIN 2及以上病變的能力隨著細胞學異常的嚴重程度而增加[16]。通過AI輔助宮頸細胞學診斷技術檢出CIN 1/CIN 2/CIN 3和原位腺癌的準確率為67.00%～98.27%[17-19]。

3.2 AI輔助宮頸細胞學診斷技術的應用可提高診斷效率、降低診斷成本

相關研究也提示,AI輔助宮頸細胞學診斷技術的應用可提高診斷效率、降低診斷成本。Cao等[20]將AI輔助宮頸細胞學診斷技術與人工宮頸細胞學閱片進行了比較,人工宮頸細胞學閱片診斷每張圖像平均需要14.83秒,而AI輔助宮頸細胞學診斷技術僅需要0.04秒。AI輔助宮頸細胞學相關的成本效益也有一些相關研究。2023年我國學者對10萬名30歲以上的女性建立馬爾可夫模型評估AI輔助宮頸細胞學診斷技術的成本效益,結果提示如果擴大到人群宮頸癌組織性篩查后的HPV檢測費用大于10.80美元,那么采用AI輔助宮頸細胞學診斷技術每5年進行一次篩查將是最具成本效益的策略[21]。2017—2021年,對湖北省16個城市147萬余人采用AI輔助宮頸細胞學診斷技術開展的宮頸癌篩查項目進行費用分析,結果顯示政府承擔的篩查費用為每位女性6.31美元,其中包括管理費用1.03美元和在線篩查費用5.28美元[22],提示應用人工智能輔助宮頸細胞學診斷技術進行宮頸癌癥篩查可以提供低成本、方便、有效的服務。

在真實世界研究中,AI輔助宮頸癌篩查也較人工閱片體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。Bao等[23]對70萬宮頸癌篩查的婦女進行了前瞻性隊列研究,研究顯示人工宮頸細胞學閱片與AI輔助宮頸細胞學診斷技術在CIN檢測中總的一致率為94.7%(94.5%～94.8%),kappa系數(shù)為0.92(0.91～0.92)。通過AI輔助宮頸細胞學診斷技術檢測ASC-H或HSIL婦女中的CIN 2及以上病變顯著高于人工宮頸細胞學閱片組(ASC-H:OR=1.22,95%CI:1.11～1.34; HSIL:OR=1.41,95%CI:1.28～1.55)。此外,在徐州開展的一項宮頸癌篩查應用研究結果提示,AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)的細胞學異常檢出率(5.07%)高于人工宮頸細胞學閱片組(2.78%),AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)HSIL及以上病例檢出率為16.96%,高于人工閱片細胞學組的8.36%,而AI輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)和HPV聯(lián)合篩查HSIL及以上病例檢出率最高達到了28.93%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[24]。因此目前的研究可以提示,AI輔助宮頸細胞學診斷技術在宮頸癌篩查應用中與人工宮頸細胞學閱片準確性相似或略高,且效率更高。

3.3 AI輔助宮頸細胞學診斷技術在宮頸癌篩查中的應用要求

AI輔助宮頸細胞學診斷技術可按照宮頸細胞學檢查管理及質量控制要求,應用于宮頸癌機會性篩查及組織性篩查中,但最終需要由病理醫(yī)師確認診斷結果。在宮頸癌篩查工作中,AI輔助宮頸細胞學篩查管理流程與人工宮頸細胞學閱片宮頸癌篩查流程相同,應用于細胞學初篩、HPV初篩細胞學分流或HPV與細胞學聯(lián)合篩查。以人群為基礎的組織性篩查流程可以參考《子宮頸癌綜合防控指南(第2版)》[4]、《中國子宮頸癌篩查指南(一)》[25]相關內容。

此外,需要按照《病理圖像人工智能分析軟件性能評價審評要點》的要求,產(chǎn)品在醫(yī)療機構和/或醫(yī)學實驗室使用,可輔助病理醫(yī)師為疾病的診斷、預后、治療等提供信息,不能作為臨床診斷決策的唯一依據(jù)[9]。此外,所用產(chǎn)品應具有國家醫(yī)療設備類證書,并根據(jù)醫(yī)療器械注冊標注范圍開展檢測。AI輔助宮頸細胞學診斷技術不可單獨用于病理診斷,不可單獨作為臨床診療決策依據(jù),所有經(jīng)軟件判讀的樣本最終結果需要專業(yè)病理醫(yī)師確認。

4 人工智能輔助宮頸細胞學診斷技術的質量控制

4.1 人員資質

人工智能輔助宮頸細胞學檢查系統(tǒng)使用過程中,通常涉及到婦科標本采集人員、細胞病理診斷人員和細胞病理技術人員,應滿足如下條件[26-29]:

4.1.1 婦科標本采集人員

婦科標本采集人員要求經(jīng)過省市級的專業(yè)培訓且考核合格的婦科/計劃生育/婦幼醫(yī)師,累計培訓時間(包括理論及實踐操作)至少一個月,具有一定的婦科知識、婦科檢查、細胞學取材及HPV取材等能力。

4.1.2 細胞病理診斷人員

細胞病理診斷人員應獲得臨床醫(yī)師資格證書及執(zhí)業(yè)證書,經(jīng)病理規(guī)范化培訓,并在細胞病理學培訓基地專業(yè)培訓六個月到一年,考試合格,并取得崗位培訓合格證書者,方可從事細胞病理診斷工作。質量控制專家應具有副高及以上職稱并從事細胞病理學十年以上。

4.1.3 細胞病理技術人員

細胞病理技術人員應具有醫(yī)學大專以上學歷,并經(jīng)細胞病理培訓基地專業(yè)技術培訓六個月,考核合格獲得相應的崗位培訓合格證后,方可從事細胞病理學技術工作。

細胞病理診斷人員及技術人員需經(jīng)過一定程度的全玻片數(shù)字掃描技術(whole slide imaging,WSI)實踐系統(tǒng)培訓[30]。細胞病理技術人員能熟練掌握該系統(tǒng)的工作原理、運行程序、常見問題處理等操作。細胞病理診斷人員應培養(yǎng)數(shù)字化閱片的工作方式,能通過數(shù)字化閱片完成大部分細胞病例的診斷[11]。

4.2 細胞學實驗相關要求

4.2.1 實驗室環(huán)境

實驗室應劃分污染區(qū)、半污染區(qū)及清潔區(qū),具備通風及照明設備、制片室、閱片室、細胞涂片儲存室、細胞學涂片儲存柜(陽性與陰性分開儲存)[29]。

4.2.2 設備與試劑

基本設備:性能良好的顯微鏡、振蕩器、膜式機/離心式機/離心沉降機、自動染色機(染色封片一體機)或染缸等。

常用試劑:按照巴氏染色的相關要求準備試劑[26]。用于宮頸細胞學檢測的試劑必須有相關部門批準的試劑證書。

4.2.3 制片

采用液基細胞學設備制片,制片方法可采用模式、沉降式、離心甩片式設備。標準操作程序文件應設立標本接收及處理流程,應具備制片染色流程,并且制片應符合宮頸液基細胞學制片技術規(guī)范及質量要求[30-31]。

4.2.4 染色

染色應符合宮頸細胞學涂片巴氏染色技術規(guī)范及質量要求。

4.2.5 液基細胞學制片效果

液基制片顯微鏡下要求背景干凈,細胞平鋪均勻,細胞固定良好,細胞形態(tài)完整,胞質染色、核細微結構清晰及無人工假象,全片鱗狀細胞數(shù)量>5 000個[30],無大量血液、黏液及炎癥細胞遮蓋,無人工假象,無干封現(xiàn)象,無干燥現(xiàn)象,無環(huán)保試劑影響。液基制片外觀要求標簽字跡清晰,無封片膠外溢,無破損,無記號筆標記。液基制片過程需要按照SOP(Standard Operating Procedure)進行[31]。

4.3 AI輔助宮頸細胞學檢查報告要求

4.3.1 報告時間

AI輔助宮頸細胞學檢查出具報告與人工閱片細胞學報告時間一致[29]。

4.3.2 報告內容

報告內容應包括唯一識別號,受檢者姓名、年齡、聯(lián)系方式等個人信息,送檢科室或單位名稱,標本采集時間,實驗室接收標本時間,結果報告時間,標本類型,標本質量評估,有無宮頸管細胞和/或化生細胞,判讀結果,報告醫(yī)生簽名等。

4.3.3 判讀結果

采用宮頸細胞學貝塞斯達報告系統(tǒng)(the Bethesda system,TBS)進行結果判讀。宮頸細胞學TBS報告系統(tǒng),是宮頸脫落細胞學診斷的報告方式,目前采用的第3版宮頸TBS報告系統(tǒng)(2014版)[32]。

4.4 內部質量控制方案

每月開展室內質量控制,定期開展室間質評,并保留原始記錄[26,33-34],具體如下:

(1)AI輔助宮頸細胞學診斷技術每天最高閱片數(shù)量應根據(jù)使用的AI系統(tǒng)的運算能力,系統(tǒng)設置及人員配備等實際情況綜合考慮。

(2)定期由質量控制專家對陰性標本至少抽取10%進行復閱;對無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetermined significance,ASC-US)及以上病例標本100%復查。細胞學涂片標本滿意率應≥95%;細胞學陽性涂片復核符合率≥85%(判讀結果不相差兩個級別);陰性涂片復查的符合率≥95%。

(3)定期進行疑難病例討論。

(4)定期參加地區(qū)、省內或國家病理質控中心的室間質評。①每月統(tǒng)計并分析宮頸細胞學標本滿意率、總體陽性率。②各級別細胞學結果癌前病變及癌的檢出率,如陰性、非典型、低級別、高級別、癌;以及未明確意義的ASC-US與鱗狀上皮內病變比率。③計算宮頸細胞學各級分類中高危型人乳頭瘤病毒核酸檢測陽性率,ASC-US與HPV結果比較。④對宮頸細胞學判讀結果為陰性或不滿意而組織病理學診斷為高級別病變及以上病例涂片進行討論。應具備報告發(fā)放管理制度、不滿意標本記錄、陽性報告復審記錄、陰性抽查記錄、可疑病例追訪結果、質控不一致片子處理記錄。⑤有標本保存制度,陰性涂片應至少保存1年,陽性涂片保存15年或以上。

5 待解決的問題

5.1 制定統(tǒng)一的AI輔助宮頸細胞學診斷技術設備參數(shù)指標

目前AI輔助宮頸細胞學診斷技術的原理不同,技術參數(shù)尚不統(tǒng)一,需相關專業(yè)人員共同參與制定統(tǒng)一的參數(shù)指標,便于設備的質量控制。

5.2 建立及使用標準的宮頸細胞圖片庫

AI輔助宮頸細胞學診斷技術的開發(fā)需要閱讀和學習大量規(guī)范的、標準統(tǒng)一的宮頸細胞病理圖像,但目前國內缺乏大規(guī)模、標準化且完整的宮頸細胞病理圖像數(shù)據(jù)庫。建議建立規(guī)范的圖片數(shù)據(jù)庫,統(tǒng)一考核和檢驗AI輔助宮頸細胞學診斷技術設備。

5.3 開展多中心、大樣本的AI輔助宮頸細胞學診斷技術應用研究

雖然AI輔助宮頸細胞學診斷技術已經(jīng)逐步在宮頸癌篩查工作中應用,并有相關的研究發(fā)表,但發(fā)表的文章數(shù)量相對較少,且缺乏多中心和大樣本的應用研究,以及衛(wèi)生經(jīng)濟學評價研究。因此,今后需要更多相關研究,為AI輔助宮頸細胞學診斷技術在宮頸癌篩查中的應用提供更全面的循證依據(jù)。

5.4 規(guī)范并加強對AI輔助宮頸細胞學診斷技術相關信息和數(shù)據(jù)的應用及管理

AI輔助宮頸細胞學診斷技術的應用過程中會產(chǎn)生大量的信息和數(shù)據(jù),涉及個人信息及隱私保護,應在使用過程中加強信息的規(guī)范管理。建議有關機構或部門出臺相應的管理手冊或規(guī)范等文件,加強信息系統(tǒng)的建立、應用及管理,保證項目順利實施及數(shù)據(jù)的保密工作。

編寫組成員:

[執(zhí)筆專家組]

張小松(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),畢蕙(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),董燕(中國婦幼保健協(xié)會人工智能項目辦公室),安瑞芳(西安交通大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科),吳廣平(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院病理科),任力(空軍特色醫(yī)學中心病理科),杜蕓(河北省腫瘤醫(yī)院細胞學室),趙清平(四川省婦幼保健院宮頸病變中心),高迪(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),李棟(同方威視人工智能研發(fā)中心),李建偉(連云港市婦幼保健院婦女保健部),龐寶川(武漢大學人工智能研究院),狄江麗(中國疾病預防控制中心婦幼保健中心),李輝(中國婦幼保健協(xié)會互聯(lián)網(wǎng)產(chǎn)業(yè)辦公室)

[討論專家組]

張智慧(中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院病理科),張巖(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),趙超(北京大學人民醫(yī)院婦產(chǎn)科),包鶴齡(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學信息研究所),楊蓉(武漢市婦幼保健院婦女群體保健科),梁慧(徐州市婦幼保健院宮頸疾病科),劉冬琴(鹽城市婦幼保健院病理科),向清(湖北省衛(wèi)生健康委婦幼健康處),董青(江蘇省連云港市衛(wèi)生健康委),吳丹(上海交通大學醫(yī)學院附屬國際和平婦幼保健院宮頸科),王旭波(南京中醫(yī)藥大學附屬徐州中醫(yī)院病理科),王海艦(江蘇省徐州市婦幼保健院),田立祥(吉林大學附屬長春婦產(chǎn)醫(yī)院病理科),崔曉莉(遼寧省腫瘤醫(yī)院宮頸疾病中心),商廣潔(山西省婦幼保健院婦科),郝明魚(山西省太原市婦幼保健院醫(yī)務科),張春梅(吉林省延邊婦幼保健院宮頸疾病診療保健中心)

[本共識顧問]

楊慧霞(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),宋世琴(中國婦幼保健協(xié)會),白繼庚(中國婦幼保健協(xié)會婦女病防治專業(yè)委員會)

[通訊作者]

畢蕙(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科),董燕(中國婦幼保健協(xié)會人工智能項目辦公室)