覃 霞，黃恒新，宋運成，譚美樂，成先桂，吳玲艷，鄧桂艷

（廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 南寧市第二人民醫(yī)院，廣西 南寧，530000）

玫瑰痤瘡俗稱為酒渣鼻，是一種發(fā)生在面中部的慢性炎癥性疾病，表現(xiàn)為面部陣發(fā)性潮紅、反復(fù)的紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張伴炎癥性的丘疹、丘膿皰，嚴(yán)重者可出現(xiàn)鼻贅或眼部損害等[1]。2002年美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其分為四型，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（ETR）、丘疹膿皰型（PPR）、肥厚增生型（PhR）及眼型[2]。本病通常發(fā)生在30 -50歲之間。人群的患病率在1%到22%之間[3]。本病不但會導(dǎo)致尷尬、自卑、焦慮、抑郁，還對生活質(zhì)量、社會健康產(chǎn)生不利影響[1]。本文就其致病因素及發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展做一綜述。

1 致病因素及發(fā)病機(jī)制

玫瑰痤瘡是一種多因素疾病，其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，已知的發(fā)病機(jī)制包括涉及固有免疫系統(tǒng)、神經(jīng)血管失調(diào)、皮脂腺和眼部瞼板腺功能障礙[4]。按照研究發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性因素包括遺傳因素、精神因素、肥胖，外源性因素包括紫外線、微生物感染、吸煙、飲酒等[5]。這些因素通過激活先天及適應(yīng)性免疫或影響神經(jīng)血管調(diào)節(jié)從而參與到玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展中。

1.1 內(nèi)源性因素

研究發(fā)現(xiàn)北歐人群尤其是凱爾特人群玫瑰痤瘡的發(fā)病率最高[1]，同時有明顯的家族聚集性[6]。且有研究發(fā)現(xiàn)單卵雙胎雙胞胎同時患玫瑰痤瘡的概率高于雜合雙胞胎[7]。有研究表明谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、維生素D受體、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人白細(xì)胞抗原等基因多態(tài)性與玫瑰痤瘡發(fā)病有一定的相關(guān)性[8-11]。這些基因多態(tài)性位點包括rs3333631、rs763035和rs111314066，它們可以通過上調(diào)炎癥通路相關(guān)因子如Toll樣受體、JAK3通路的表達(dá)從而加重玫瑰痤瘡患者的炎癥反應(yīng)[11,12]。因此遺傳因素被認(rèn)為是玫瑰痤瘡患者發(fā)病的重要因素之一。精神壓力則可以通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸促進(jìn)炎癥因子如白介素-1β、腫瘤壞死因子等釋放加劇患者面部潮紅的癥狀[13]。同時其可通過影響睡眠質(zhì)量間接調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥因子如Toll受體2、基質(zhì)金屬蛋白酶9等的表達(dá)從而加重患者病情[14]。肥胖則被認(rèn)為是通過促進(jìn)相關(guān)炎癥因子如IL-6及TNF-α表達(dá)從而加重玫瑰痤瘡患者的炎癥反應(yīng)[6]。

1.2 外源性因素

1.2.1 紫外線相關(guān)因素

外源性因素如紫外線可通過上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL37的表達(dá)可促進(jìn)患者的炎癥和血管再生[15]。UVB則可通過促進(jìn)內(nèi)皮素-1的表達(dá)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，從而誘發(fā)患者神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)[16]。既往也發(fā)現(xiàn)ROS參與玫瑰痤瘡患者的局部免疫[17]。由此可見紫外線通過激活免疫反應(yīng)，影響神經(jīng)血管功能從而促進(jìn)玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)。

1.2.2 微生物因素

近來發(fā)現(xiàn)幾種微生物包括毛囊蠕形螨、奧利勒芽孢桿菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌與玫瑰痤瘡發(fā)病密切相關(guān)[18,19]。有研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮膚中毛囊蠕形螨密度比正常對照明顯增多[18,20,21]，考慮其通過上調(diào)IL-8和TNF-α表達(dá)促進(jìn)血管生成從而加重患者病情[21]。且毛囊蠕形螨的外骨骼本身會刺激炎癥標(biāo)志物的產(chǎn)生從而加重患者病情[22]。奧利勒芽孢桿菌不但可自行觸發(fā)炎癥反應(yīng)，同時它們通過產(chǎn)生抗原蛋白參與到ETR型、PPR型及眼型的玫瑰痤瘡患者的發(fā)病中[20]。研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮損中表皮葡萄球菌的數(shù)量明顯增加，同時他們發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌在因血流旺盛而溫度升高的皮損中可以產(chǎn)生毒力因子蛋白質(zhì)從而加重病情[18,23]。但研究發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌在ETR和PPR亞型皮損中濃度均較正常皮損顯著降低[19]，痤瘡丙酸桿菌是否對玫瑰痤瘡患者起保護(hù)作用仍有待進(jìn)一步研究。近年來對幽門螺桿菌是否參與玫瑰痤瘡的發(fā)病目前仍有爭議。Utas等人曾報道幽門螺桿菌根除療法可以改善玫瑰痤瘡患者癥狀[24]，但隨后的兩項比較研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染治療與否并不影響玫瑰痤瘡患者的癥狀[25,26]。有研究認(rèn)為腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致血漿激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(PKKS)途徑激活，進(jìn)而導(dǎo)致下游神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)從而加重玫瑰痤瘡患者病情[27]。Nam等人觀察到玫瑰痤瘡患者具有不同的腸道微生物群[28]。

1.2.3 飲食因素

此外，Nam等人認(rèn)為血漿緩激肽濃度的增加與飲酒引起的玫瑰痤瘡陣發(fā)性潮紅發(fā)作密切相關(guān)[28]。有報道發(fā)現(xiàn)除了飲酒會誘發(fā)玫瑰痤瘡?fù)馄渌澄锶绾夤鸫碱愂称窋z入量與玫瑰痤瘡的發(fā)生呈正相關(guān)，而咖啡因及乳制品則表現(xiàn)出負(fù)相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)鋅、益生菌可作為輔助治療玫瑰痤瘡的手段[29]。而研究發(fā)現(xiàn)辛辣食物與玫瑰痤瘡發(fā)生并無因果關(guān)系，但會加重?zé)?、辣、燒灼等癥狀[30]。

1.3 其他因素

也有報道其他因素包括皮膚屏障破壞、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也是誘發(fā)玫瑰痤瘡的因素[31-33]。

2 診斷要點

玫瑰痤瘡的診斷依靠于患者的病史及臨床查體。根據(jù)美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會（NRS）在2017年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為診斷表型：面中三分之一部位固定性紅斑+/-短暫、間歇性強(qiáng)化或肥大增生改變（鼻部、耳朵、下巴等部位）；主要表型：面部潮紅、丘疹和膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張、眼部癥狀（鞏膜炎、鞏膜角膜炎；眼瞼邊緣毛細(xì)血管擴(kuò)張；結(jié)膜充血；鏟狀角膜浸潤）；次要標(biāo)準(zhǔn)：燒灼和刺痛、水腫、干燥、眼部癥狀（瞼緣不規(guī)則；蒸發(fā)性淚液功能障礙；結(jié)黃色蜜痂；睫狀區(qū)受累）。如果存在一種診斷表型或兩種及以上主要表型，不管有無次要標(biāo)準(zhǔn)，都可以診斷為玫瑰痤瘡[34]。2020年中國皮膚科專家結(jié)合既往2016年的專家共識以及NRS制定的2017版診斷標(biāo)準(zhǔn)對玫瑰痤瘡制定了改良版的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將玫瑰痤瘡分為面頰部和口周/鼻部兩個部位[35]，具體見表1。

3 治療策略

3.1 生活方式的改變

玫瑰痤瘡的相關(guān)外源性因素包括飲酒、吸煙、熱飲、紫外線、含肉桂醇類食品等，所以臨床醫(yī)生可建議患者記錄自身的癥狀，盡早發(fā)現(xiàn)致病因素，調(diào)整生活習(xí)慣從而減輕病情。建議患者盡量減少使用去角質(zhì)或含酒精等產(chǎn)品避免加重病情[36]，同時要加強(qiáng)防曬，盡量選擇防曬指數(shù)在30或以上的防曬產(chǎn)品[37]。

3.2 外用藥物

針對ETR型患者有報道可使用0.33%溴莫尼定凝膠(α-2腎上腺素激動劑)和1%羥甲唑啉乳膏(α-1腎上腺素激動劑)，兩者均具有收縮面部血管的功能，美國FDA已批準(zhǔn)兩者用于治療持續(xù)性紅斑表現(xiàn)的玫瑰痤瘡患者[38,39]。但有報道稱使用溴莫尼定約有20%出現(xiàn)反彈性紅斑，而使用羥甲唑啉的患者中不到1%發(fā)生反彈性紅斑[39,40]，證明羥甲唑啉針對反復(fù)紅斑的玫瑰痤瘡患者效果更好。目前認(rèn)為PPR型患者的一線用藥是外用1%伊維菌素乳膏qd，15%壬二酸bid，0.75%甲硝唑凝膠、乳膏或洗液bid或1%甲硝唑乳膏或凝膠qd[41]。有報道稱可能有類似這些藥物療效的其他外用藥物包括克林霉素1%凝膠含或不含5%過氧化苯甲酰、紅霉素、米諾環(huán)素、二氯苯醚菊酯和外用維A酸[42]，所以針對以上相關(guān)藥物過敏的患者可以適當(dāng)選用其他的一些藥物。對于輕中度眼型患者一線用藥是局部單純或聯(lián)合外用阿奇霉素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[41]。

3.2 系統(tǒng)口服藥物

口服α-2腎上腺受體激動劑和β受體阻滯劑(如可樂定、卡維地洛)和激素替代治療(用于絕經(jīng)期患者)可以減輕一些患者的面部潮紅癥狀[42]。單純口服四環(huán)素或與外用藥物聯(lián)合均可用于治療炎癥性紅斑、丘疹和膿皰型及病情較重的眼型玫瑰痤瘡患者[41]。米諾環(huán)素和多西環(huán)素的劑量為50-200mg、每日1次，治療PPR療效顯著，但是由于玫瑰痤瘡是一個慢性疾病，故抗生素的耐藥性值得被考慮在內(nèi)。有研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素40mg緩釋片、每日1次已被證實具有與100mg、每日1次一樣的抗炎活性，但卻可減少耐藥性及不良反應(yīng)[43]?？紤]到四環(huán)素的致畸性，育齡期女性可選擇克拉霉素、阿奇霉素和甲硝唑替代[44]。超說明書使用低劑量異維A酸(0.25 mg/kg)也可用于難治性病例[45]。

3.3 激光類治療

單一波長激光如脈沖染料(PDL)和磷酸鈦鉀(KTP)激光或更寬光譜的強(qiáng)脈沖光(IPL)均是靶向血管內(nèi)的含氧血紅蛋白，引起局部血管閉塞可減少紅斑和消除毛細(xì)血管擴(kuò)張[41,46]。有研究發(fā)現(xiàn)使用IPL治療眼型的玫瑰痤瘡患者可改善眼瞼邊緣異常血管、瞼板質(zhì)量和眼部癥狀[47]。近來發(fā)現(xiàn)使用長脈寬1064nm及剝脫性點陣激光治療紅斑期及丘疹膿皰型玫瑰痤瘡均取得較好療效[48-50]。對于鼻型患者可選擇二氧化碳激光或鉺激光、外科手術(shù)去除增生組織[42]。

3.4 注射及化學(xué)藥物治療

多項研究表明局部注射肉毒毒素可明顯改善玫瑰痤瘡患者面部潮紅癥狀[51,52]。且有研究發(fā)現(xiàn)面部微滴注射肉毒素不單可以改善面部紅斑及潮紅，丘疹膿皰性皮損也到了很大的改善[53,54]。Fan等人及Yan等人研究發(fā)現(xiàn)光動力療法（ALA-PDT）可明顯改善紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型或丘疹型玫瑰痤瘡臨床癥狀[55,56]，NaiJia等人發(fā)現(xiàn)光動力聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療玫瑰痤瘡取得較顯著的效果[57]。

4 結(jié)論

玫瑰痤瘡是一種影響面部中央的慢性炎癥性疾病，可同時合并或無眼睛受累。其病因及發(fā)病機(jī)制多樣且復(fù)雜。遺傳、免疫和神經(jīng)血管功能、微生物、皮膚屏障破壞及飲食等因素相互作用，共同參與了玫瑰痤瘡的發(fā)生發(fā)展。目前針對玫瑰痤瘡的治療方案包括生活方式管理、局部和口服抗炎藥物，以及激光或注射及化學(xué)藥物聯(lián)合治療。基于其發(fā)生機(jī)制的不明確性及其反復(fù)發(fā)作增加臨床治療難度，目前玫瑰痤瘡領(lǐng)域仍需要進(jìn)一步深入探索，從而更好地服務(wù)于臨床玫瑰痤瘡患者。