陳潔 ， 黃永康 ， 王希

上海市質量監(jiān)督檢驗技術研究院，上海 201114

石油作為絕大多數化工材料的終端原材料，一方面正在面臨資源枯竭的問題，另一方面，由能源化工生產或者石油作為燃料帶來的環(huán)境污染問題也越加突出。傳統(tǒng)石化工藝技術突破和技術革新面臨著極大的瓶頸。與此同時，天然生物的種類和多樣性遠遠超過傳統(tǒng)石化材料，因此，新材料合成生物學是一個創(chuàng)新且可行的解決方案。

1 合成生物學在新材料領域的應用

合成生物學起源于19世紀末20世紀初，它的出現和發(fā)展得益于基因測序技術的發(fā)展和DNA合成成本的大幅下降、生物基因數據規(guī)模數量級增長，通過整合物理、數學以及計算機等理性工具對生物細胞的基因進行設計和改造，從而獲得生物學目標功能［1］。利用合成生物學，有望通過設計和篩選目標基因、組裝人工細胞、構建微生物細胞代謝新途徑合成工業(yè)化學品，進而取代石油化工合成路線的目標，圖1列出了合成生物學和材料合成生物學近20年來主要的里程碑事件。

圖1 合成生物學和材料合成生物學主要里程碑時間表Fig. 1 Timeline of major milestones in synthetic biology and materials synthetic biology.

從理論上來說，絕大多數的化工材料都可以借助合成生物技術從生物原料（如秸稈等）中制得，同時合成生物技術還可以合成傳統(tǒng)化工工藝不能合成的新材料，是一種生產綠色、條件溫和且原料廣泛的新工藝。如今，對菌種進行基因改造的技術已相對成熟，經過特定基因編輯后的大腸桿菌和谷氨酸棒狀菌已廣泛用于PHA、PHB、PLA、戊二胺、丁二酸等化學制品的生產（圖2）。

圖2 當前主要生物基化學產品Fig.2 Currently the main biological based chemical products.

2 新材料合成生物學的技術路徑

合成生物學是生物化工產業(yè)鏈的底層核心技術之一。如圖3所示，完整的生物化工全產業(yè)鏈有6大環(huán)節(jié)，包括基因工程、菌種培育、發(fā)酵過程、分離純化、改性合成和開發(fā)應用。因此，一個細胞就像是一個工廠。細胞工廠的構建首先需要創(chuàng)建微生物的基因組代謝網絡和調控網絡模型，然后在此基礎上設計出目標化學品的最優(yōu)合成途徑，避免其他副產物的競爭，使目標化學品的合成途徑在熱力學上可行，合成過程能量供給充足［2］。還原力的供給及碳代謝流分布是生物合成制造過程中不可或缺的因素，底物代謝產生的還原力必須滿足用以合成化學品所需的還原力。此外，自然狀態(tài)下，如不摻雜人為因素，微生物合成途徑中各個酶的催化效率幾乎不可能達到非常協(xié)調的狀態(tài)，催化效率慢會限制合成的速度，催化效率快會導致中間代謝物累積使細胞“中毒”，這些都會制約細胞工廠的生產速率。因此，優(yōu)化合成途徑使其達到平衡協(xié)調的狀態(tài)這一環(huán)節(jié)至關重要。目前主要通過多基因調控技術及蛋白骨架技術來調整基因序列或者酶的順序來提升催化效率。

圖3 合成生物學的一般途徑Fig. 3 A general approach to synthetic biology.

合成途徑優(yōu)化之后，一個初步的細胞工廠就誕生了，但要實現工業(yè)應用，還需進一步優(yōu)化其生理性能，如：為了獲得高產量，需要讓細胞適應高滲透壓。為了能在酸性條件下發(fā)酵生產有機酸，應避免添加中和劑、簡化下游分離提取工藝，使細胞適應酸性環(huán)境。同時，為了避免污染和節(jié)約能耗，需要讓細胞適應高溫［3］。進化代謝和全局擾動等技術的發(fā)展可以有效地提高細胞的生理性能。在此基礎上，使用各種高通量組學分析技術解析細胞性能提升的遺傳機制，并用于新一輪細胞工廠的構建［2］。

3 化工新材料合成生物學的研究領域

3.1 生物新能源開發(fā)

生物新能源包括生物發(fā)電、生物燃料等多種形式。大多數生物質都可以通過開發(fā)人工合成細菌，將其直接轉化為與常規(guī)燃油兼容的生物燃油，如乙醇等，甚至直接從太陽獲取能量，用以制造清潔燃料。美國科學家利用基因改造的方法使大腸桿菌擁有制造正丁醇的能力，并設法增強代謝過程，提高正丁醇生產效率［4］。利用微生物可以再生的生物質為原料進行高級醇的生產可同時緩解當前的能源與環(huán)境危機，已成為綠色生物制造的重大發(fā)展方向［5］。

3.2 微生物機器人

汪漢杰教授將光遺傳學技術中的光合轉基因光敏蛋白運用到微生物上，為解決生物活藥工程菌載體有效可控定殖提供了一種新思路［6］。運用合成生物學技術對微生物進行改造，由此制作的生物機器人可以用來清理海洋中的微塑料污染［7］，或者作為可生物降解的藥物輸送機器人［8］、處理核廢料［9］等。未來微生物機器人的作用也將是無限的，例如，作為手術助手疏通血管以及密閉軍事作業(yè)環(huán)境中污染物的檢測與清理等。

3.3 化工新材料

以“基因調控·工程設計”為核心的合成生物學技術從分子、細胞層面極大地推動了生命科學的發(fā)展，也為材料科學的發(fā)展注入新的思路和活力。合成生物學技術在材料科學中以基因回路設計為核心，概念應用為線索，成功應用于高分子生物材料和無機納米材料領域的生產和制造［10］。近年來，涌現了大量的合成生物技術公司，致力于用合成生物的工藝取代傳統(tǒng)石油化工裂解工藝來生產聚合物單體甚至大分子材料［11-13］。

3.4 生物醫(yī)藥開發(fā)

屠呦呦團隊利用合成生物學構建人工生命體，并采用組裝生物合成途徑生產出了抗瘧疾藥物青蒿素，成功地將合成生物學帶入更多研究者的視野［14-15］。合成生物學有助于更多天然藥物及類似物工藝的開發(fā)、腫瘤治療的免疫細胞設計、更加快速且精準的診斷試劑和體外診斷系統(tǒng)、促進疫苗研發(fā)和產業(yè)化。合成生物學已在感染性疾病、代謝性疾病、神經退行性疾病和癌癥等多個領域進行了初步嘗試，并顯示出較為理想的治療效果。隨著社會老齡化現象的加劇，醫(yī)學合成生物學將為人類的健康提供更多的可能性。

3.5 生物量子計算機

張川副教授團隊基于化學反應網絡，利用DNA計算實現了置信度傳播算法，進而提出了利用DNA計算實現任意碼長、碼率以及節(jié)點自由度的LDPC譯碼器的設計方法，使得低密度奇偶校驗（low-density parity-check，LDCP）碼在生物領域的應用成為可能［16］。DNA鏈在自組裝、結構和行為方面也顯示出可編程的前景，就像基于計算機的機器人系統(tǒng)?？删幊痰纳到y(tǒng)正在開發(fā)中，其可以感知周圍的環(huán)境，根據決策采取行動。運用合成生物學對人造生物體設計、構建的生物計算機和基于生物合成材料的新型量子計算機，其運算速度和存儲能力有望比現有計算機高出數億倍，在此基礎上研發(fā)智能計算機，可具備人腦的分析、判斷、聯想、記憶等功能，給經濟社會發(fā)展和人類生活帶來難以估量的顛覆性影響［17-18］。

4 化工新材料領域合成生物學的產業(yè)現狀與前景

一直以來，合成生物學在醫(yī)藥和食品領域的應用一直廣受關注，而其在新材料、化工行業(yè)的技術進展才剛剛拉開序幕。據DeepTech統(tǒng)計，2021年全國合成生物學市場規(guī)模約為64億美元，相比2020年之前增長約2～3倍。國內的企業(yè)大多處于初創(chuàng)階段，與國外企業(yè)尚有一定的差距，但國內政策和資源優(yōu)勢明顯，企業(yè)發(fā)展后勁十足。

4.1 合成生物學在新材料領域的產業(yè)化現狀

合成生物技術可以降低工業(yè)過程能耗15%～80%，原料消耗35%～75%，減少空氣污染50%～90%，水污染33%～80%［19］。2020年9月30日，中國在聯合國生物多樣性峰會上提出二氧化碳排放力爭于2030年前達到峰值，努力爭取2060年前實現碳中和的目標，吹響了減少碳排放的號角［20］。值此背景，2020—2021年，中國有兩家合成生物學領域的公司上市，同時，9家合成生物學公司獲得融資，其中4家公司獲得上億元的投資。2021年，西部大開發(fā)綜合改革示范區(qū)和山西省以罕見力度支持凱賽生物主導打造山西千億級生物材料產業(yè)園區(qū)?？梢哉f，2020年是新材料合成生物學爆發(fā)的元年。

從實驗室到真正產業(yè)化仍面臨著大量學科交叉的生物制造問題與挑戰(zhàn)。目前，國際上具有代表性的新材料合成生物學項目包括：杜邦以生物發(fā)酵法制造1，3-丙二醇項目、Metabolix和UPM集團從纖維素糖生產1，2-丙二醇項目、NatureWorks可降解塑料聚乳酸項目、森瑞斯以合成生物技術為基礎開發(fā)工業(yè)大麻和新材料橡膠的生產中試及其產業(yè)化項目等。但是以上部分項目工業(yè)化進展均面臨不同程度的挑戰(zhàn)，如成本高、競爭力差等。但整體上來看，生物合成材料已開始邁入產業(yè)化階段，越來越多的投資者和從業(yè)者開始關注新材料合成生物學領域，并且已經在這個領域進行了大量的投資和探索。尤其是國外的一些跨國企業(yè)已經在1，3-丙二醇等材料實現了合成生物材料的商業(yè)突破，而中國在新材料合成生物領域擁有專利技術和最終產品的公司數量仍然較少。但以華恒生物、凱賽生物為代表的中國企業(yè)已經在某些細分市場中獲得了技術的突破或擁有獨到的產品，逐步成長為世界領先的合成生物科技企業(yè)之一。

4.2 國外合成生物企業(yè)的發(fā)展現狀

巴斯夫是全球最大的化工公司，其產品涵蓋了化學品、塑料、特性產品、作物保護產品以及原油和天然氣。巴斯夫的生物基產品包括生物基BDO、PBAT、TPU、可再生涂料等。不久前，巴斯夫宣布攜手中國科學院在長春成立了可持續(xù)材料聯合實驗室。

Genomatica作為生物合成的領先企業(yè)，在生物基材料的合成制備上擁有豐富的經驗，其在2016年與Novamont共同打造的3萬t·a-1生物基BDO項目是全球最早的生物基BDO項目之一。此外，Genomatica還拓展了生物基尼龍、丁二烯、1，3丁二醇等一系列化工產品。

目前索爾維已經在一些生物基產品上處于市場領先地位，包括瓜爾膠、生物源溶劑、高性能聚酰胺和天然香蘭素。2022年8月，索爾維宣布推出一個新的可再生材料和生物技術平臺，致力于利用可再生原料和生物技術為一系列市場開發(fā)創(chuàng)新的可持續(xù)解決方案。新平臺將通過增加可再生碳在索爾維產品組合中的比重，比如生物基丙烯腈、生物基碳纖維，并利用生物技術開發(fā)新的業(yè)務機遇，從而滿足市場對可持續(xù)解決方案不斷增長的需求。

4.3 國內合成生物學企業(yè)發(fā)展現狀

安徽華恒生物科技股份有限公司是全球首家以發(fā)酵法生產丙氨酸并在國際上獨家擁有核心發(fā)酵法生產L-丙氨酸技術、全球首家運用生物酶工程技術制造β-丙氨酸的高新技術企業(yè)。在這一生物制造過程中，葡萄糖中的碳原子全部轉化為L-丙氨酸的碳原子，整個生產過程在低能耗的無氧環(huán)境下進行，完全沒有二氧化碳排放。在生物制造L-丙氨酸的生命周期中，空氣中的二氧化碳經過光合作用生成淀粉，淀粉水解制成的葡萄糖以沒有碳損失的方式生物轉化為L-丙氨酸，L-丙氨酸及其衍生產品又以二氧化碳的方式回到大氣中。因此，生物制造L-丙氨酸的全生命周期中，其碳原子是完全守恒的，沒有二氧化碳的凈排放，是一個典型的“碳中和”化學品。

北京藍晶微生物科技有限公司成立于2016年，是國內領先的生物法功能分子和新材料制造商，主要產品管線包括生物可降解材料PHA（聚羥基脂肪酸酯）、再生醫(yī)學材料、美妝新功能成分、新型食品添加劑等。2021年4月7日，北京藍晶微生物科技有限公司成立子公司江蘇藍素生物材料有限公司并發(fā)布了年產2.5萬t生物降解新材料聚羥基脂肪酸酯（PHA）的產業(yè)化項目。

上海凱賽生物技術股份有限公司成立于2000年，目前已實現商業(yè)化生產的產品主要聚焦聚酰胺產業(yè)鏈，為生物基聚酰胺以及可用于生物基聚酰胺生產的原料，包括DC12（月桂二酸）、DC13（巴西酸）等生物法長鏈二元酸系列產品和生物基戊二胺，在全球生物法長鏈二元酸市場份額中占據80%以上。2020年，凱賽生物與山西政府達成合作，預計投資80億元人民幣，投資項目包括240萬t玉米深加工項目、年產50萬t生物基戊二胺項目、年產90萬t生物基聚酰胺項目和年產8萬t生物法長鏈二元酸項目。

2016年，中糧生物科技股份有限公司與清華大學、中國科學院寧波材料技術與工程研究所等單位合作研發(fā)PHA生產工藝及其共混材料。2021年8月，中糧科技年產1 000 t PHA裝置在中糧榆樹公司開工建設，該項目也是目前國內自動化程度最高、標準化集成的PHA生產裝置。

4.4 合成生物學在新材料領域的應用前景

近年來，世界上主要經濟體之間的競爭逐漸從芯片、能源領域拓展到了生物領域。近年來，歐美等發(fā)達國家陸續(xù)開始大力發(fā)展生物制造產業(yè)，一方面可以促進可持續(xù)發(fā)展，另一方面也能進一步鞏固其在該領域的領先地位。美國政府在《國家生物能源藍皮書》中，明確了5項充分實現生物經濟潛力的戰(zhàn)略目標。同時，美國在《生物質技術路線圖》提出“2030年替代25%有機化學品和20%石油燃料”的宏遠目標［19］。2019年3月，美國生物質研究與開發(fā)理事會發(fā)布《生物經濟計劃：實施框架》，這是在綱領性文件《國家生物能源藍皮書》指引下制定的具體實施方案，核心目標是最大限度利用政府投資加速生物經濟發(fā)展。2022年9月12日，拜登在白宮簽署了一項關于促進生物技術和生物制造創(chuàng)新以實現可持續(xù)、安全和有保障的美國生物經濟的行政命令。2019年5月，加拿大發(fā)布首個國家生物經濟戰(zhàn)略《加拿大生物經濟戰(zhàn)略——利用優(yōu)勢實現可持續(xù)性未來》。該戰(zhàn)略的核心目標是希望通過促進生物質和殘余物的最高價值化，實現自然資源的有效管理。2019年7月，歐洲生物產業(yè)協(xié)會發(fā)布《生物技術工業(yè)宣言2019——重振歐盟生物技術雄心》。2021年12月20日，英國政府宣布為生物質原料創(chuàng)新計劃（Biomass Feedstocks Innovation Program）的第二階段提供2 600萬英鎊資助，獲得第一階段資金的實體有資格申請。生物質原料創(chuàng)新計劃將通過技術創(chuàng)新提高生物質原料產量、降低成本和提高盈利能力，擴大可持續(xù)來源的生物質原料和能源作物的生產［21］。此外，法國、俄羅斯、德國、意大利等國家都相應發(fā)布了有關生物經濟相關的政策。在亞太地區(qū)，2018年6月，日本正式發(fā)布《生物戰(zhàn)略2019——面向國際共鳴的生物社區(qū)的形成》［22］。2019年5月22日，韓國發(fā)布《生物健康產業(yè)創(chuàng)新戰(zhàn)略》及發(fā)展愿景。

“十二五”以來，我國生物產業(yè)以超過15%的年復合增長速率發(fā)展。國家發(fā)展和改革委員會在《“十三五”生物產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提出，“生物產業(yè)是21世紀創(chuàng)新最為活躍、影響最為深遠的新興產業(yè)，是我國戰(zhàn)略性新興產業(yè)的主攻方向，對于我國搶占新一輪科技革命和產業(yè)革命制高點，加快壯大新產業(yè)、發(fā)展新經濟、培育新動能，建設健康中國具有重要意義?！?022年5月10日，中國國家發(fā)改委發(fā)布了《“十四五”生物經濟發(fā)展規(guī)劃》，是我國首部“生物經濟五年規(guī)劃”，規(guī)劃提出發(fā)展生物醫(yī)藥、生物農業(yè)、生物質替代、生物安全4大重點發(fā)展領域，明確“十四五”時期生物經濟總量規(guī)模邁上新臺階。如今，在產業(yè)生命周期中，我國生物合成制造產業(yè)已經邁進了快速發(fā)展的階段，能夠賦能生物經濟的發(fā)展，對全世界再工業(yè)化都有著不可或缺的作用。近年來，政府主管部門也相繼出臺了一系列鼓勵生物制造產業(yè)發(fā)展的政策（圖4）。

圖4 中國合成生物材料相關政策時間線Fig. 4 China's policy timeline on synthetic biomaterials.

麥肯錫全球研究院（Mc-Kinsey Global Institute）發(fā)布的研究報告將合成生物學列入未來十二大顛覆性技術之一的“下一代基因組學”技術之中，預計到2025年，合成生物學與生物制造的經濟影響將達到1 000億美元［19］。以化工品為例，2019年全球化學品市場規(guī)模有4萬億美元，其中大部分的化學品合成和催化反應都有潛力被合成生物技術替代，而目前已經被酶催化或生物合成替代的產品不足千分之一。很多高附加值且結構復雜的天然化合物只有在生物途徑中能夠合成，通過傳統(tǒng)的化學工藝很難進行合成。如表1所示，2017—2024年，全球合成生物學市場預計將每年以28.81的速度增長［23］。

表1 2017—2024年全球合成生物學市場規(guī)模[23]Table 1 2017—2024 global synthetic biology market size[23]

5 展望

生物合成學在材料領域的拓展是傳統(tǒng)觀念發(fā)酵技術的一種革新。相對于傳統(tǒng)的化學合成技術，其碳排放更低，生產流程更短，但同時也面臨著產物提純和產業(yè)化生產的挑戰(zhàn)。未來新的提純技術是合成生物學興起的重要制約技術，同時隨著新的基因代謝路徑的設計，更多的材料將能夠通過生物合成的方式生產。