楊杉（通信作者）

吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院 （湖南吉首 416000）

產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）是臨床常見的產(chǎn)后精神疾病，屬于一種情志障礙。PPD 患者主要表現(xiàn)為分娩后情緒低落、容易哭泣、焦慮、易激惹，嚴(yán)重時(shí)失去生活自理及照顧嬰兒的能力，出現(xiàn)悲觀絕望、自傷自殺等行為[1]。有研究顯示，該病影響了全球約10%～15%的母親[2]，我國(guó)PPD 發(fā)病率為1.66%～34.8%[3]。PPD 不僅對(duì)患者的身心健康及認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，還會(huì)對(duì)新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響[4]。有研究認(rèn)為，PPD 是母親自殺和殺嬰的最大危險(xiǎn)因素[5]，可見該病對(duì)整個(gè)家庭的影響之大。

目前，PPD 已經(jīng)成為一個(gè)突出的公共衛(wèi)生問題。臨床針對(duì)該病的主要治療方式包括藥物治療、心理治療、物理治療等。其中，針對(duì)PDD 的治療藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、雌激素等[6]。此外，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）2019年已批準(zhǔn)γ-氨基丁酸-A受體陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑Zuranolone 用于PPD 的治療，目前已開展的研究提示Zuranolone 具有成為PPD 標(biāo)準(zhǔn)療法的巨大潛力[7]，但該藥尚未能在臨床廣泛使用。藥物治療的最大問題在于，多數(shù)患者處于母乳喂養(yǎng)期，較關(guān)注新生兒攝入藥物代謝物的危險(xiǎn)性，存在拒絕服用藥物[8]或服用藥物劑量低于有效治療水平[9]的情況，導(dǎo)致難以達(dá)到預(yù)期治療效果。針對(duì)PDD 的心理治療主要包括支持性心理治療、認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）、家庭治療等[6]，其中CBT 最為常用；但心理治療并非對(duì)所有個(gè)體有效，且部分患者對(duì)心理治療的接受度較低[10]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是FDA 批準(zhǔn)的治療抑郁癥的有效方法[11]。其治療原理可能與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的激活、神經(jīng)回路和腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)、海馬神經(jīng)的再生及突觸的可塑性有關(guān)[12-13]。Ma 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，具有海馬依賴性認(rèn)知障礙的小鼠，其腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子－原肌凝蛋白相關(guān)激酶B（brain-derived neurotrophic factor tropomyosin-related kinase B，BDNF-TrkB）信號(hào)信號(hào)的激活受到抑制，而在經(jīng)rTMS 治療后，其BDNF-TrkB 信號(hào)通路被激活，突觸密度增加，空間認(rèn)知障礙被逆轉(zhuǎn)。此外，有研究提出，rTMS 能使自殺風(fēng)險(xiǎn)者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換增加及下丘腦－垂體－腎上腺軸正?；瑥亩鴾p輕其自殺意念[15]?；谝陨涎芯砍晒约皉TMS 作為一種非侵入性物理治療方式，其在PPD 治療中的應(yīng)用價(jià)值應(yīng)被足夠重視，本研究就rTMS 治療PPD 的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 治療參數(shù)

1.1 部位

背外側(cè)前額葉皮質(zhì)層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）與邊緣結(jié)構(gòu)腦區(qū)具有密切聯(lián)系,在抑郁情緒的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[16]。國(guó)內(nèi)外研究采用rTMS 治療PPD 時(shí)，基本參照抑郁癥的刺激參數(shù)，即選擇DLPFC 作為刺激部位。而對(duì)DLPFC 的刺激可以選擇不同方位。陳章凡等[17]研究表明，刺激左側(cè)DLPFC 能改善患者的抑郁癥狀，而刺激右側(cè)DLPFC 則可使局部皮質(zhì)興奮性及血流量增加，并可使興奮在腦內(nèi)擴(kuò)散，提高患者的精神狀態(tài)，而刺激頭頂則無法給患者帶來任何幫助。Rizvi 和Khan[18]提出，高頻刺激左側(cè)DLPFC 可緩解抑郁癥狀，而低頻刺激右側(cè)DLPFC 可緩解抑郁和焦慮癥狀。由此認(rèn)為，無論是從左側(cè)還是右側(cè)刺激DLPFC 均可達(dá)到較好的治療效果，但需要調(diào)整至相應(yīng)的刺激強(qiáng)度。

1.2 頻率

一般認(rèn)為，頻率＞1 Hz 的刺激為高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS），而頻率≤1 Hz 的刺激為低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）。但也有學(xué)者將頻率≥5 Hz 的刺激作為HF-rTMS，而將頻率＜5 Hz 的刺激作為L(zhǎng)F-rTMS[19]。根據(jù)國(guó)際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)合會(huì)的推薦，左側(cè)DLPFC 的HFrTMS 對(duì)抑郁癥具有明確療效（A 級(jí)推薦），右側(cè)DLPFC 的LF-rTMS 可能具有抗抑郁效果（B 級(jí)推薦），雙邊交替刺激可能具有抗抑郁效果（B 級(jí)推薦）[20]。

左側(cè)DLPFC 的HF-rTMS 治療抑郁癥的研究相對(duì)其他兩種方式更為多見。Mutz 等[21]提出，左側(cè)DLPFC 的HF-rTMS 顯示出優(yōu)越的臨床療效。雙邊交替刺激的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，首次采用右側(cè)DLPFC的LF-rTMS 后，患者的煩躁、心慌、入睡困難等一系列癥狀迅速緩解，然后再采用左側(cè)DLPFC 的HF-rTMS 可使患者的情緒低落、精神動(dòng)力缺乏等一系列癥狀明顯緩解[22-23]。有學(xué)者認(rèn)為，雙側(cè)刺激是抑郁癥的最有益治療方案，這可能也適用于PPD的治療[24]。目前，我國(guó)采用的刺激方式主要是右側(cè)DLPFC 的LF-rTMS（基本為1 Hz）、左側(cè)DLPFC的HF-rTMS（主要為10 Hz，少量為20 Hz）、5 次LF-rTMS（1 Hz）＋5 次HF-rTMS（10 Hz）交替治療，且以上3 種方式均具有明顯的治療效果。其中，左側(cè)DPLPF 的HF-rTMS 方案較右側(cè)更多。而有研究發(fā)現(xiàn)，以上3 種刺激方式均對(duì)患者的抑郁評(píng)分無明顯影響[19]。

綜上所述，不同刺激方式均具有一定的治療效果，但目前仍未明確rTMS 治療PPD 的最佳參數(shù)，還需更深入的研究。

1.3 其他治療參數(shù)

臨床采用rTMS 治療PPD 時(shí)，刺激強(qiáng)度多選擇80%～120%，每次治療時(shí)間為20～30 min，每日治療1～2 次（以1 次/d 較常見），每次治療的脈沖總數(shù)為800～2 000 次（以每次治療1 600 次脈沖總量最多見），每周連續(xù)治療5 d+間歇2 d 的方案較常見，治療周期一般為4～8 周。有研究指出，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的治療比持續(xù)時(shí)間為3～4 周的治療更有效[19]。

2 治療方案

2.1 單純r(jià)TMS 治療

單純r(jià)TMS 治療在臨床上的應(yīng)用及研究較少見。Cox 等[25]對(duì)6 名PPD 患者在4 周內(nèi)進(jìn)行了20 次左側(cè)DLPFC 的10 Hz rTMS 治療，結(jié)果顯示，治療4 周后患者的貝克抑郁量表（Beck depression rating scale，BDI）、愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）、狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表（state-trait anxiety inventory，STAI）評(píng)分均有所下降，且在3 個(gè)月和6 個(gè)月隨訪時(shí)，患者的BDI、EPDS 評(píng)分仍均低于研究開始時(shí)的水平，說明患者的抑郁和焦慮癥狀在治療后6 個(gè)月內(nèi)均明顯持續(xù)改善。其他研究顯示，rTMS 能有效緩解PPD 患者的抑郁情緒和認(rèn)知功能[19]，且對(duì)耐藥抑郁癥患者有效[26-27]。PPD 患者選擇rTMS 治療的常見原因包括藥物缺乏療效或難以耐受藥物的不良反應(yīng)及哺乳期間拒絕服藥[25]。雖然目前仍需要更多研究以確定rTMS 的確切臨床療效，但當(dāng)患者出現(xiàn)抗拒藥物治療及藥物缺乏療效時(shí)，rTMS 治療也是一個(gè)值得期待的方案。

2.2 rTMS 聯(lián)合藥物治療

在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS 是目前最常見的治療方案。rTMS 聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療和單純r(jià)TMS 治療效果更顯著，主要表現(xiàn)在臨床癥狀、激素及神經(jīng)遞質(zhì)水平、泌乳量等方面。

rTMS 與SSRIs 類藥物的聯(lián)合治療最為常見。諸多此類研究均提示，采用聯(lián)合治療方案的患者，其抑郁癥狀、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能相較于單純藥物治療或rTMS 治療有顯著的改善，且患者的生命質(zhì)量改善明顯[16，28-33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，采用聯(lián)合治療方案后，PPD 患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平及雌激素水平較單純藥物治療改善更為明顯[16，34-37]。妊娠期女性血清雌二醇、泌乳素、孕酮水平均存在不同程度的升高, 一般在孕晚期達(dá)到峰值, 分娩后上述指標(biāo)會(huì)在短時(shí)間內(nèi)急劇下降[38]。研究表明，這種劇烈變化會(huì)使兒茶酚胺作用下降, 影響產(chǎn)婦的情緒和行為，同時(shí)可引起腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)水平變化, 使得5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體數(shù)量和多巴胺（dopamine，DA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)異常改變, 進(jìn)而誘發(fā)產(chǎn)婦情緒和行為的異常改變，因此PPD 的發(fā)病與5-HT、DA 等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平具有緊密聯(lián)系[39-40]。由此推斷，rTMS 聯(lián)合藥物治療后，患者臨床癥狀的顯著改善與雌激素及5-HT、DA、去甲腎上腺素水平的提高密切相關(guān)，但rTMS 聯(lián)合藥物治療后產(chǎn)生這種作用的機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究。此外，張建芬[30]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用rTMS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅患者的抑郁情緒和認(rèn)知功能顯著改善, 且其血清泌乳素水平也顯著提高, 產(chǎn)婦的泌乳量較治療前增加。夏苗苗等[29]也發(fā)現(xiàn)SSRIs 類藥物氟西汀與rTMS聯(lián)合治療能夠有效提高PPD 患者的泌乳量。泌乳量是哺乳期產(chǎn)婦十分在意的問題，聯(lián)合治療后泌乳量的增加可使產(chǎn)婦的心境產(chǎn)生正向、良性循環(huán)。除SSRIs 類藥物與rTMS 的聯(lián)合治療外，烏靈膠囊、逍遙散等中藥與rTMS 聯(lián)合治療的研究同樣發(fā)現(xiàn)PPD 患者的臨床癥狀明顯改善[41-42]。

綜上所述，rTMS 被認(rèn)為是抗抑郁藥物的一種附加或增強(qiáng)策略[43]，但對(duì)兩種治療方式之間的相互作用目前仍然知之甚少，還需進(jìn)一步研究。

2.3 rTMS 聯(lián)合心理治療

rTMS 聯(lián)合心理治療可以有效改善PPD 患者的臨床癥狀。符夏瑜等[44]針對(duì)PPD 患者采用rTMS聯(lián)合CBT 方案治療, 結(jié)果顯示，治愈率為78.79%，表明該方案效果顯著。黃平等[45]的研究也得出了一致的結(jié)論。婁鳳艷等[46]對(duì)穩(wěn)定服藥期間的PPD患者進(jìn)行rTMS 聯(lián)合心理干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的自殺意念減輕，自殺風(fēng)險(xiǎn)降低，部分患者主訴干預(yù)后睡眠狀況最先改善,研究組和對(duì)照組治療2 周后，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分的主要差異表現(xiàn)在睡眠因子；治療4 周后，自殺意念自評(píng)量表評(píng)分的主要差異也包括睡眠因子。

目前，rTMS 改善睡眠的機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，rTMS 可增加慢波睡眠及快相睡眠，從而提高睡眠質(zhì)量[46]。而CBT 也是目前臨床治療慢性失眠的有效方法。由此推斷，當(dāng)PPD 患者主訴受睡眠問題困擾時(shí)，可采用rTMS 聯(lián)合CBT 進(jìn)行干預(yù)。此方案一方面可以減少哺乳期女性對(duì)用藥的擔(dān)心，另一方面能夠相對(duì)較快地緩解癥狀、減輕患者的困擾。而對(duì)于具有明顯自殺意念的患者則可考慮在藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS 與CBT 干預(yù)。

3 安全性評(píng)估

頭痛是rTMS的最常見不良反應(yīng)，一般程度較輕，基本無需干預(yù)。目前研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 并未增加PPD患者的不良反應(yīng)發(fā)生概率[16，28-37，44-46]。此外，有研究采用治療過程中佩戴耳機(jī)的方式，避免患者發(fā)生耳鳴、頭痛等不良反應(yīng)[33]。誘發(fā)癲癇是rTMS 最嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)，但是發(fā)生概率極低[47]，目前尚無rTMS 治療PPD 導(dǎo)致癲癇發(fā)作的病例報(bào)導(dǎo)。總體而言，相較于藥物治療和其他治療方法，rTMS 具有良好的可接受性[48]。

4 小結(jié)與展望

目前研究顯示，rTMS 可以有效改善PPD 患者的臨床癥狀，且未見明顯不良反應(yīng)，同時(shí)能提高患者的生命質(zhì)量，且患者的接受性較好；但研究數(shù)據(jù)仍不充足，最佳治療參數(shù)、治療指征及聯(lián)合治療的治療量等均不明確，未來還需要更進(jìn)一步研究，以期為PPD 患者獲取最大治療利益，促進(jìn)患者家庭及社會(huì)健康、和諧發(fā)展。