吳秀玲，李建軍*，喻影，邢容，王璐，王雪冬，滕福斌

重組人促紅素注射液（rHuEPO）上市30余年來，已被證實在慢性腎臟?。–KD）患者中糾正貧血、改善生活質(zhì)量、減少輸血等方面是有效的［1-3］。部分研究結(jié)果表明在同等總劑量的情況下，rHuEPO給藥頻率不影響治療效果，每周單次給藥與分次給藥療效無顯著差異［4-6］。而在同等療效的情況下，rHuEPO每周單次給藥具有增加患者依從性、減少醫(yī)療費用等優(yōu)勢。對于rHuEPO每周單次給藥的安全性研究較少，每周單次給藥與分次給藥相比較，增加了單次給藥劑量是否會增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，是臨床研究需要探討的問題。由于實際臨床中維持性血液透析患者病情相對平穩(wěn)，血色素相對穩(wěn)定，大部分患者使用的rHuEPO周劑量為4 000～6 000 U的中等劑量。因此，本研究對中等劑量rHuEPO每周單次與分次給藥治療維持性血液透析腎性貧血的安全性進(jìn)行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年5月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)血透室進(jìn)行維持性血液透析治療的合并腎性貧血患者88例。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（DZMECKY-2019-111），患者均自愿參加研究且簽署知情同意書。

1.2 分組 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組44例，試驗組為rHuEPO每周單次給藥，對照組為rHuEPO每周分次給藥。其中試驗組男34例、女10例，平均年齡（57.8±11.8）歲，平均透析時間（67.5±50.8）個月；對照組男28例、女16例，平均年齡（58.3±11.3）歲，平均透析時間（71.6±45.9）個月。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）規(guī)律血液透析3個月以上（3次/周，4 h/次），病情穩(wěn)定者；（2）入組時血紅蛋白（Hb）為100～130 g/L；（3）年齡18～80歲；（4）接受rHuEPO穩(wěn)定治療3個月以上者；（5）4周內(nèi)檢查血清鐵蛋白（SF）≥100 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）≥10%；（6）自愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并有未控制的重度高血壓（收縮壓≥180 mm Hg且舒張壓≥110 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）者；（2）合并充血性心力衰竭（紐約心臟協(xié)會心功能分級Ⅲ級以上）者；（3）入選前4周檢查天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）值>標(biāo)準(zhǔn)值上限3倍及血清白蛋白（ALB）<2.5 g/dl者；（4）入選前4周檢查超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）>15 mg/L者；（5）入選前4周檢查便隱血陽性者；（6）入選前3個月內(nèi)接受過伴有大量出血的外科手術(shù)的患者或臨床試驗期間計劃接受外科手術(shù)（動靜脈分流手術(shù)除外）者；（7）合并惡性腫瘤（包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤）、血液系統(tǒng)疾?。ü撬柙錾惓＞C合征、溶血性貧血等）或明顯的出血性疾病者；（8）入選前3個月內(nèi)接受過蛋白同化激素、庚酸睪酮或美雄烷給藥者；（9）既往功能器官移植或預(yù)定器官移植或無腎臟者；（10）既往酒精及藥物濫用者；（11）合并有神經(jīng)、精神疾患而無法合作或不愿合作者；（12）對試驗藥或?qū)φ账幰阎煞诌^敏及過敏體質(zhì)者或促紅細(xì)胞生成素（ESAs）抵抗者；（13）妊娠期、哺乳期婦女或近期有生育計劃者；（14）入選前3個月內(nèi)有輸血史者；（15）近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者；（16）研究者認(rèn)為具有其他任何不宜參加本試驗情況者。

1.5 方法 試驗組給予rHuEPO每周單次給藥，對照組給予rHuEPO每周分次給藥。根據(jù)入組前rHuEPO使用周劑量，將試驗組和對照組各分為兩個亞組，試驗1組（n=29）：rHuEPO 6 000 U/次，1次/周；試驗2組（n=15）：rHuEPO 4 000 U/次，1次/周；對照1組（n=30）：rHuEPO 2 000 U/次，3次/周；對照2組（n=14）：rHuEPO 2 000 U/次，2次/周?；颊呔委?2周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 一般資料 收集患者性別、年齡、透析時間、原發(fā)病等資料。

1.6.2 安全性指標(biāo) （1）每4周檢測一次收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、透前血鉀水平；（2）試驗組與對照組患者肝功能指標(biāo)，包括治療前及治療12周時的ALT、AST、總膽紅素（TBiL）；（3）試驗組與對照組血栓栓塞發(fā)生率；（4）各試驗組與對照組心腦血管事件發(fā)生率；（5）試驗組與對照組胃腸道反應(yīng)情況。

1.6.3 療效指標(biāo) （1）試驗組與對照組治療前、治療12周時Hb；（2）試驗組與對照組治療前、治療12周時紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、血細(xì)胞比容（HCT）、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比（RET%）、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值（RET#）；（3）試驗組與對照組治療前、治療12周時SF及TSAT。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用兩因素重復(fù)測量方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、透析時間、原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between experimental and control groups

2.2 安全性指標(biāo)

2.2.1 兩組治療前后動脈血壓、透前血鉀比較 采用兩因素重復(fù)測量方差分析方法，判斷試驗組與對照組隨著時間的變化對患者動脈血壓的影響。

6 000 U周劑量：組間與時間對試驗1組與對照1組患者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、透前血鉀不存在交互作用（P>0.05），組間、時間對收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、透前血鉀主效應(yīng)不顯著（P>0.05），見表2。

表2 試驗1組與對照1組患者治療前后動脈血壓、透前血鉀比較（±s）Table 2 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 1 and control subgroup 1

表2 試驗1組與對照1組患者治療前后動脈血壓、透前血鉀比較（±s）Table 2 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 1 and control subgroup 1

注：1 mm Hg=0.133 kPa

舒張壓（mm Hg）治療前 4周 8周 12周 治療前 4周 8周 12周對照 1 組 30 143±13 144±12 143±12 145±15 89±8 89±8 89±10 86±18試驗 1 組 29 149±12 149±12 147±12 149±12 87±9 88±10 89±10 86±8 F值 F組間=3.201，F(xiàn)時間=0.840，F(xiàn)交互=0.221 F組間=0.143，F(xiàn)時間=1.440，F(xiàn)交互=0.107 P值 P組間=0.079，P時間=0.474，P交互=0.882 P組間=0.707，P時間=0.238，P交互=0.925組別 例數(shù) 收縮壓（mm Hg）組別 平均動脈壓（mm Hg） 透前血鉀（mmol/L）治療前 4周 8周 12周 治療前 4周 8周 12周對照 1 組 107±8 108±7 107±9 106±13 5.01±0.68 5.09±0.63 5.16±0.64 5.12±0.66試驗 1 組 108±9 108±9 108±10 107±8 5.06±0.77 5.22±0.76 5.08±0.60 5.00±0.65 F值 F組間=0.349，F(xiàn)時間=0.531，F(xiàn)交互=0.036 F組間=0.004，F(xiàn)時間=0.713，F(xiàn)交互=0.784 P值 P組間=0.557，P時間=0.662，P交互=0.991 P組間=0.951，P時間=0.546，P交互=0.504

4 000 U周劑量：組間與時間對試驗2組與對照2組患者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、透前血鉀不存在交互作用（P>0.05），組間及時間對收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、透前血鉀主效應(yīng)不顯著（P>0.05），見表3。

表3 試驗2組與對照2組患者治療前后動脈血壓、透前血鉀比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 2 and control subgroup 2

表3 試驗2組與對照2組患者治療前后動脈血壓、透前血鉀比較（±s）Table 3 Comparison of arterial blood pressure and pre-dialysis serum potassium before and after treatment between experimental subgroup 2 and control subgroup 2

組別 例數(shù) 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）治療前 4周 8周 12周 治療前 4周 8周 12周對照 2 組 14 146±11 148±14 147±16 144±10 88±8 90±9 93±11 89±10試驗 2 組 15 148±13 148±12 150±16 149±17 88±7 88±8 89±10 84±23 F 值 F組間=0.338，F(xiàn)時間=0.438，F(xiàn)交互=0.437 F組間=0.693，F(xiàn)時間=1.129，F(xiàn)交互=0.414 P 值 P組間=0.566，P時間=0.727，P交互=0.727 P組間=0.412，P時間=0.318，P交互=0.602組別 平均動脈壓（mm Hg） 透前血鉀（mmol/L）治療前 4周 8周 12周 治療前 4周 8周 12周對照 2 組 107±8 109±10 111±11 107±8 4.84±0.66 4.78±0.87 4.73±0.80 4.85±0.65試驗 2 組 108±8 108±7 109±11 106±20 4.63±0.58 4.74±0.65 4.80±0.56 4.82±0.78 F 值 F組間=0.070，F(xiàn)時間=1.249，F(xiàn)交互=0.202 F組間=0.054，F(xiàn)時間=0.251，F(xiàn)交互=0.478 P 值 P組間=0.794，P時間=0.292，P交互=0.785 P組間=0.818，P時間=0.840，P交互=0.678

2.2.2 兩組治療前、治療12周時肝功能指標(biāo)比較 治療前及治療12周時，試驗1組與對照1組患者AST、ALT、TBiL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4；治療前及治療12周時，試驗2組與對照2組患者AST、ALT、TBiL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。各組患者AST、ALT水平保持穩(wěn)定，均在參考范圍內(nèi)，未出現(xiàn)AST、ALT水平異?，F(xiàn)象，試驗組和對照組均有一例患者TBiL略微升高，試驗組TBiL升高的一例患者數(shù)值為25.5 μmol/L，對照組TBiL升高的一例患者數(shù)值為27.4 μmol/L。

表4 對照1組、試驗1組患者治療前、治療12周時肝功能指標(biāo)比較Table 4 Comparison of serum AST，ALT and TBiL levels in control subgroup 1 and experimental subgroup 1 before and after 12 weeks of treatment

表5 對照2組、試驗2組患者治療前、治療12周時肝功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of serum AST，ALT and TBiL levels in control subgroup 2 and experimental subgroup 2 before and after 12 weeks of treatment

組別 例數(shù) AST（U/L） ALT（U/L） TBiL（μmol/L）治療前 治療12周 治療前 治療12周 治療前 治療12周對照 2 組 14 15.93±5.64 15.14±4.09 12.93±5.69 10.14±3.48 12.79±2.34 12.77±3.93試驗 2 組 15 14.00±2.59 14.13±3.91 12.33±4.79 12.27±5.74 13.51±4.11 14.77±5.19 t值 -1.170 -0.680 -0.305 1.194 0.579 1.164 P值 0.257 0.503 0.762 0.243 0.568 0.255

2.2.3 其他不良反應(yīng) 隨訪過程中，各組患者均未出現(xiàn)血栓栓塞、心腦血管事件、與rHuEPO相關(guān)的胃腸道反應(yīng)。

2.3 療效指標(biāo)

2.3.1 Hb比較 6 000 U周劑量：治療前試驗1組與對照1組患者Hb比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療12周時對照1組Hb高于試驗1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表6。

兩組治療12周時Hb均在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)，進(jìn)一步采用非劣效性檢驗探討兩組治療12周Hb差異。綜合考慮臨床實用性及統(tǒng)計學(xué)可行性后，設(shè)定非劣效性界值δ為10 g/L，兩組均值差值的95%置信區(qū)間（CI）為（-11.18，-1.30 ）g/L，下限低于-δ（-10 g/L）。從統(tǒng)計學(xué)上看，兩組之間的非劣效性檢驗結(jié)果沒有成立，考慮與分開統(tǒng)計后樣本量較小或隨機(jī)誤差有關(guān)。但從實際臨床上看，兩組均值差值的95%CI下限-11.18 g/L與-δ（-10 g/L）的差距并不具有臨床意義。根據(jù)《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》推薦，以110 g/L≤Hb≤130 g/L為維持性血液透析患者腎性貧血的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)［7］，試驗1組的達(dá)標(biāo)率為65.5%（19/29），對照1組的達(dá)標(biāo)率為73.3%（22/30）；試驗組與對照組Hb達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.425，P=0.514）。綜合以上指標(biāo)，可認(rèn)為試驗1組維持Hb水平穩(wěn)定及達(dá)標(biāo)率不劣于對照1組。

4 000 U周劑量：治療前、治療12周時試驗2組與對照2組患者Hb比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表7。

2.3.2 兩組RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比較 治療前、治療12周時試驗1組與對照1組患者RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表6；治療前、治療12周時試驗2組與對照2組患者RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表7。

表6 對照1組、試驗1組患者治療前、治療12周時療效指標(biāo)比較Table 6 Comparison of efficacy indices between control subgroup 1 and experimental subgroup 1 before and 12 weeks of treatment

表7 對照2組、試驗2組患者治療前、治療12周時療效指標(biāo)比較Table 7 Comparison of efficacy indices between control subgroup 2 and experimental subgroup 2 before and 12 weeks of treatment

3 討論

rHuEPO是治療腎性貧血的有效藥物，在CKD患者中廣泛使用。本研究分別對6 000 U劑量的試驗組與對照組、4 000 U劑量的試驗組與對照組的Hb水平進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在臨床維持Hb水平穩(wěn)定及達(dá)標(biāo)率方面，試驗組不劣于對照組。腎性貧血的患者會出現(xiàn)血液紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞參數(shù)的變化，患者接受rHuEPO治療時，血液紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞參數(shù)可作為接受rHuEPO治療評價的敏感指標(biāo)［8-10］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組在治療12周時，RBC、HCT、RET%、RET#、SF、TSAT比較無明顯差異。

rHuEPO療效確切，但是存在的不良反應(yīng)也不容小覷。相關(guān)研究報道，使用rHuEPO可能會出現(xiàn)高血壓惡化、高鉀血癥、血栓栓塞等不良反應(yīng)［11］。部分患者可能出現(xiàn)AST、ALT異常。選擇rHuEPO最合適的給藥途徑和注射頻率，并將成本和不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低，目前值得探討。高血壓是公認(rèn)的與rHuEPO治療相關(guān)常見和令人擔(dān)憂的不良反應(yīng)之一，在接受rHuEPO治療的患者中，估計有半數(shù)的患者需要增加降壓藥劑量［12］。一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)rHuEPO會升高血液透析患者的收縮壓、舒張壓和平均動脈壓［13］。rHuEPO引起高血壓的機(jī)制一方面可能與血液黏度的增加及HCT的增加有關(guān)，另一方面可能與rHuEPO引起的血管阻力升高有關(guān)［14-16］。

在rHuEPO每周單次給藥療效不劣于每周分次給藥的情況下，需要考慮的是rHuEPO每周分次給藥增加了單次給藥劑量，是否會增加患者血壓升高的風(fēng)險。目前存在的證據(jù)表明，rHuEPO誘發(fā)高血壓的潛在機(jī)制可能與其高劑量有關(guān)［17-18］。有研究建議應(yīng)采用盡可能低的有效rHuEPO劑量來糾正貧血。在患者對低劑量rHuEPO治療沒有充分反應(yīng)，不得不使用高劑量的rHuEPO時，需要特別注意血壓變化情況［19］。對維持性血液透析伴高血壓患者進(jìn)行高劑量rHuEPO治療時，血壓波動幅度較大，尤其對于HCT增幅≥4%的患者血壓波動幅度更大［20］。但同時也有研究發(fā)現(xiàn)，rHuEPO的使用是預(yù)測透析前高血壓和血壓控制不良的獨立因素，而與其劑量無關(guān)，rHuEPO用于血壓控制良好的維持性血液透析合并高血壓患者安全性可靠，對患者動脈血壓的影響較小［21-22］。本研究結(jié)果顯示隨著時間的延長，試驗組與對照組的動脈血壓變化趨勢一致。治療4、8、12周時，兩組患者的收縮壓、舒張壓、平均動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。中等劑量rHuEPO每周單次與分次給藥對維持性血液透析患者動脈血壓的影響沒有明顯差異，在周劑量相同的條件下，增加單次給藥劑量不會使患者動脈血壓升高，并且不受時間因素的影響。

高鉀血癥是rHuEPO最危險的不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率并不高，卻是致命的。血鉀的升高與貧血糾正后患者的胃腸道黏膜缺血、缺氧得到改善，食欲增加后攝入較多高鉀食物有關(guān)。另一個原因是隨著紅細(xì)胞的增多，釋放的鉀離子也增加。隨著Hb的升高，血液透析患者高鉀血癥的發(fā)生率也增加［23］。本研究中患者治療4、8、12周時，試驗組與對照組的透前血鉀比較無明顯差異（P>0.05），并且變化趨勢一致。隨著治療時間的延長，兩組對透前血鉀的影響無顯著差異。中等劑量rHuEPO每周單次給藥不會隨著時間的延長而升高血液透析患者血鉀水平。

試驗組與對照組AST、ALT、TBiL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過12周的隨訪，各組患者ALT、AST均保持在參考范圍內(nèi)。中等劑量rHuEPO每周單次給藥對肝功能無明顯影響。此外，隨訪過程中各組患者均未出現(xiàn)血栓栓塞、心腦血管事件及與rHuEPO相關(guān)的胃腸道反應(yīng)。

有研究表明大劑量rHuEPO治療血液透析腎性貧血患者，不良反應(yīng)少，安全性較高，整體效果顯著［24］。本研究中等劑量rHuEPO單次給藥的研究結(jié)果與之一致。中等劑量rHuEPO單次給藥治療維持性血液透析患者腎性貧血耐受良好，對動脈血壓、血鉀水平、肝功能、血栓栓塞等均無顯著影響。本研究為臨床中大部分血液透析患者rHuEPO的使用提供了依據(jù)。中等劑量rHuEPO每周單次給藥和分次給藥不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，中等劑量rHuEPO每周單次給藥安全性良好，并且與分次給藥療效相近，具有增加患者依從性、提高患者生活質(zhì)量、減少注射頻次、減少醫(yī)療費用、減少醫(yī)療垃圾等優(yōu)勢，值得臨床推廣使用。本研究局限性在于樣本數(shù)偏少，可能存在一定的統(tǒng)計學(xué)偏倚，由于時間問題僅進(jìn)行了12周的干預(yù)，沒有進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，尚不能完全證明rHuEPO每周單次給藥的遠(yuǎn)期安全性，仍需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間等進(jìn)一步驗證。

作者貢獻(xiàn)：吳秀玲、李建軍進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文并對論文進(jìn)行修訂；李建軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；喻影、邢容、王璐、王雪冬進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；吳秀玲、喻影、邢容、王璐、滕福斌進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。

本文無利益沖突。