段朝暉，張敏，徐杰茹，熊文婧，陳磊，趙湘鈴，張譯勻，讓蔚清*

我國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2016年因腦瘤死亡的病例共16 351例，位居我國癌癥死亡譜第10位［1］。2020年全球腦瘤死亡例數(shù)最多的前3位國家分別是中國、印度和美國［2］。腦瘤一旦發(fā)生會導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高并壓迫腦組織，患者發(fā)病痛苦且導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)損傷［3］，也可能引起嚴(yán)重的殘疾，包括癲癇發(fā)作、記憶不良或語言問題，以及身體功能障礙［4］。因腦瘤的發(fā)病部位特殊、診斷手段復(fù)雜以及我國人口老齡化程度的逐漸加深，我國腦瘤的疾病負擔(dān)也正逐年加重［5-6］，并成為目前我國慢病防治的難點問題。因此，開展中國腦瘤長期的流行病學(xué)特征研究，適當(dāng)預(yù)測未來變化有助于獲取腦瘤的病因線索，并及時提供科學(xué)有效的預(yù)防控制手段。

本研究提取了2019年全球疾病負擔(dān)研究（Global Burden of Disease Study，GBD）（GBD 2019）中 2000—2019年中國腦瘤死亡的相關(guān)數(shù)據(jù)，利用Joinpoint回歸模型、年齡-時期-隊列（APC）模型對死亡率進行分析與評估，并通過灰色模型GM（1，1）對腦瘤未來5年的死亡趨勢進行預(yù)測，旨在為我國腦瘤的預(yù)防控制、減輕疾病負擔(dān)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于GBD 2019（https://www.healthdata.org/），該數(shù)據(jù)庫可分析全球195個不同國家的328種疾病和傷害的流行病學(xué)特征（發(fā)病率、患病率、死亡率等）［7］。GBD數(shù)據(jù)庫可用于分析發(fā)病部位、獲得治療和治療質(zhì)量等指標(biāo)對患者生存的影響［8］。從GBD 2019數(shù)據(jù)庫中提取出2000—2019年中國腦瘤的粗死亡率（ crude mortality rate，CMR）數(shù)據(jù)［9］。根據(jù)國際疾病分類（International Classification of Disease，ICD）第十版代碼（ICD-10）來確定腦瘤病種，其中大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)為C70～C72。

1.2 研究方法

1.2.1 基本指標(biāo) 整理并匯總從GBD 2019數(shù)據(jù)庫中提取的2000—2019年中國腦瘤的死亡數(shù)據(jù)，按照性別與年齡進行分層，計算年齡標(biāo)化死亡率（ age-standardized mortality rates，ASMR）。其中標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成是該數(shù)據(jù)庫提供的2019年的全球人口數(shù)據(jù)［10］。

1.2.2 Joinpoint回歸模型 該模型由美國國家癌癥研究所研發(fā)，模型分析的基本思想是利用基于Poisson分布的對數(shù)線性模型擬合癌癥的死亡率，將死亡率的變化趨勢分成若干區(qū)段，不同區(qū)段的連接點稱為轉(zhuǎn)折點并通過蒙特卡洛置換檢驗法判斷轉(zhuǎn)折點的位置、個數(shù)與P值［11］。

模型方程為：E（y|x）=β0+β1x+δ1（x-τ）++…+δk（x-τk）+。方程中y代表腦瘤死亡率，x代表觀察年份，β是模型中的常數(shù)項，δ是各個分段函數(shù)的回歸系數(shù)（i=1，2，3，...k），τ表示轉(zhuǎn)折點（i=1，2，3，...k）。當(dāng) （x-τk）≥ 0 時，（x-τk）+=（x-τk）。當(dāng) （x-τk）<0 時，（x-τk）=0。

1.2.3 APC模型 APC模型以Poisson分布為基礎(chǔ)，將研究對象死亡率的趨勢情況用年齡、時期、出生隊列這3個維度表示，在控制交互效應(yīng)后定量分析影響事件發(fā)生風(fēng)險大小的多元回歸模型［12-13］。由于APC模型中出生隊列=時期-年齡，3者間存在嚴(yán)重的共線性，導(dǎo)致APC模型可以求出無數(shù)組解卻無法求出唯一的效應(yīng)估計值，且Poisson分布要求各參數(shù)之間相互獨立所以應(yīng)解決獨立性問題。為避免這些缺點，本研究應(yīng)用了內(nèi)生因子估算法（IE算法），IE算法可解決效應(yīng)參數(shù)唯一值不可估計問題的方法，在解決模型可估性問題的同時又可以得到唯一的解，該方法不需要限制條件假設(shè)、應(yīng)用范圍廣泛［14-15］。

本研究應(yīng)用Stata 15.0軟件進行分析，采用APC模型描述和估計年齡、時期與出生隊列效應(yīng)對腦瘤死亡的影響。APC模型的表達式為：In［Rijk］=μ+αi+βj+γk。表達式中In［Rijk］表示中國腦瘤死亡率的自然對數(shù)，μ為截距，αi為第i個年齡組的年齡效應(yīng)，βj代表第j個時期的時期效應(yīng)，γk表示第k個隊列的隊列效應(yīng)。

1.2.4 GM（1，1）模型 GM（1，1）模型是灰色預(yù)測模型的核心與基礎(chǔ)，主要由灰導(dǎo)數(shù)、關(guān)聯(lián)度等數(shù)學(xué)思想建立，是數(shù)量經(jīng)濟模型的一個子結(jié)構(gòu)［16］。該模型的優(yōu)點是不依靠大量樣本數(shù)據(jù)，也不利用統(tǒng)計學(xué)思想去挖掘信息規(guī)律，更多的是依靠累加生成對原始數(shù)據(jù)序列進行變換，并從累加生成序列中挖掘數(shù)據(jù)的規(guī)律［17］。

GM（1，1）模型應(yīng)用于社會各領(lǐng)域，尤其是在“小樣本，貧信息，數(shù)據(jù)不完全掌握”的情況被廣泛地使用［18］。

灰色數(shù)列GM（1，1）模型的建立與預(yù)測步驟如下。

（2）生成累加序列與滑動平均序列：將上述原始數(shù)據(jù)序列進行一次累加生成AGO（accumulating generation operator）的遞增數(shù)列：X（1），并計算出滑動平均序列：X（k）。。

（7）精度檢驗：GM（1，1）模型的精度檢驗，可用平均絕對百分比誤差（mean absolute percent error，MAPE）與ρ；若MAPE≤10%，可認(rèn)為模型滿足精度要求。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Joinpoint Regression Program 4.7.0.0軟件進行回歸分析，分別用男女兩組人群的腦瘤ASMR擬合Joinpoint模型計算年度變化百分比（annual percent change，APC）和平均年度變化百分比（average annual percent change，AAPC），評價2000—2019中國的腦瘤死亡趨勢。Joinpoint模型將擬合分析出腦瘤ASMR在不同年份間的轉(zhuǎn)折變化情況，當(dāng)APC<0時表示死亡率隨時間下降；當(dāng)APC>0時表示死亡率隨時間上升；若無轉(zhuǎn)折點，則APC=AAPC，表示該組數(shù)據(jù)總體趨勢呈單調(diào)下降或上升［20］。

根據(jù)IE算法估算年齡、時期和出生隊列效應(yīng)的APC，將研究對象的年齡以5歲為一組距進行劃分，共分20個年齡組。APC模型中要求時期組距與年齡組距相等，因此以不間斷的年為一組距將2000—2019年劃分為4個時期；相應(yīng)地將1904—2018年出生隊列以不間斷的5年為一組距，共劃分為23個出生隊列。評價中國腦瘤在不同的年齡、時期、出生隊列上的死亡率變化情況。并計算出模型的效應(yīng)系數(shù)，當(dāng)系數(shù)<0時表明死亡率降低，>0時表示死亡率增加，數(shù)值越高則表明死亡率越高。以上檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

GM（1，1）模型采用R（4.1.3）軟件建立并進行預(yù)測。雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 腦瘤CMR及ASMR的變化趨勢 2000—2019年中國腦瘤CMR呈上升趨勢；全人群CMR從3.59/10萬升至4.47/10萬；男性CMR從3.86/10萬升至4.92/10萬；女性CMR從3.29/10萬升至4.00/10萬。

2000—2019年中國腦瘤ASMR呈下降趨勢；全人群ASMR從4.10/10萬降至3.63/10萬，下降了11.46%；男性ASMR從4.58/10萬降至4.20/10萬，下降了8.30%；女性腦瘤ASMR從3.66/10萬降至3.11/10萬，下降了15.03%（圖1）。

圖1 2000―2019年中國全人群及不同性別人群腦瘤CMR和ASMR變化趨勢Figure 1 Trends of CMR and ASMR of brain cancers in the whole population，male and female populations in China from 2000 to 2019

Joinpoint回歸模型分析顯示：2000—2019年，從整體上看全國腦瘤ASMR與不同性別ASMR均呈下降趨勢，2000—2019年全國腦瘤ASMR平均每年下降0.68%，男性腦瘤ASMR平均每年下降0.47%，女性腦瘤ASMR平均每年下降0.87%（P<0.05）。其中全國腦瘤ASMR在2014—2019年無明顯變化（P>0.05），男性腦瘤ASMR在2000—2004年、2015—2019年無明顯變化（P>0.05），見表1。

表1 2000—2019年中國腦瘤ASMR的變化趨勢Table 1 Trends of ASMR of brain cancers in the whole population，male and female populations in China from 2000 to 2019

2.2 腦瘤死亡效應(yīng)的APC模型分析

2.2.1 中國男性腦瘤死亡APC模型分析 年齡效應(yīng)結(jié)果顯示，中國男性腦瘤死亡風(fēng)險隨年齡的變化呈先降低后升高再降低的趨勢，20～<25歲年齡組死亡風(fēng)險最低，效應(yīng)系數(shù)為-1.28。90～<95歲年齡組死亡風(fēng)險最高，效應(yīng)系數(shù)為1.25。從最低效應(yīng)值到最高效應(yīng)值增長幅度為197.66%。

時期效應(yīng)結(jié)果顯示，中國男性腦瘤死亡風(fēng)險隨時期的變化呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，2000—2004年死亡風(fēng)險最低，效應(yīng)系數(shù)為-0.09，2015—2019年死亡風(fēng)險最高，效應(yīng)系數(shù)為0.08。

出生隊列效應(yīng)結(jié)果顯示，中國男性腦瘤死亡風(fēng)險隨出生隊列的變化呈逐漸下降的趨勢，效應(yīng)系數(shù)從1904—1908年出生隊列組的0.62降低至2014—2019年出生隊列組的-1.28，見圖2。

圖2 2000—2019年中國男性腦瘤死亡風(fēng)險的年齡、時期、隊列效應(yīng)系數(shù)及95%CIFigure 2 Age，period，and cohort effect coefficients with corresponding 95%CI on brain cancer mortality in Chinese male population from 2000 to 2019

2.2.2 中國女性腦瘤死亡APC模型分析 年齡效應(yīng)結(jié)果顯示，中國女性腦瘤死亡風(fēng)險隨年齡的變化呈升高的趨勢，25～<30歲年齡組死亡風(fēng)險最低，效應(yīng)系數(shù)為-1.19。95歲以上年齡組死亡風(fēng)險最高，效應(yīng)系數(shù)為1.29。從最低效應(yīng)系數(shù)到最高效應(yīng)系數(shù)增長幅度為208.40%。

時期效應(yīng)結(jié)果顯示，中國女性腦瘤死亡風(fēng)險隨時期的變化呈逐漸上升的趨勢，2000—2004年效應(yīng)系數(shù)最低，為-0.03，2015—2019年效應(yīng)系數(shù)最高，為0.04。

出生隊列效應(yīng)結(jié)果顯示，中國女性腦瘤死亡風(fēng)險隨出生隊列的變化呈先升高后下降的趨勢，效應(yīng)系數(shù)從1904—1908年出生隊列組的0.36升高到1929—1933年出生隊列組的0.57，隨后逐漸降低，2014—2019年出生隊列組的效應(yīng)系數(shù)最低，為-1.16，見圖3。

圖3 2000—2019年中國女性腦瘤死亡風(fēng)險的年齡、時期、隊列效應(yīng)系數(shù)及95%CIFigure 3 Age，period，and cohort effect coefficients with corresponding 95%CI on brain cancer mortality in Chinese female population from 2000 to 2019

2.3 GM（1，1）模型預(yù)測結(jié)果

2.3.1 GM（1，1）模型可行性檢驗 首先對原始數(shù)據(jù)序列進行累加并計算滑動平均序列，X（0）做光滑性檢驗與指數(shù)規(guī)律檢驗。結(jié)果顯示當(dāng)k>3時，檢驗結(jié)果為ρ（k）<0.5，σ（k）∈（1，1.5），滿足光滑條件和指數(shù)規(guī)律，見表2。

表2 2000—2019年中國腦瘤CMR序列及其可行性檢驗Table 2 Sequence and feasibility test of crude mortality rate of brain cancers in China from 2000 to 2019

2.3.2 模型構(gòu)建與模型精度檢驗 模型通過可行性檢驗，遂對建立灰色數(shù)列GM（1，1）模型。利用R 4.1.3軟件構(gòu)建GM（1，1）模型，結(jié)果顯示：CMR GM（1，1）模型的發(fā)展系數(shù)a=-0.011 2，灰色作用量u=3.451 1。模型的方程為Y（k）=311.748 3e0.0112（k-2000）-308.161 8。用該模型預(yù)測2000—2019年CMR與實際CMR相比，MAPE=1.68%，ρ=98.32%；C=0.16，p=1.00。因此判斷模型精度均為優(yōu)，可用于未來5年的趨勢預(yù)測。

2.3.3 模型預(yù)測結(jié)果 模型預(yù)測結(jié)果顯示，未來5年中國腦瘤CMR呈逐年上升趨勢，在2020—2024年CMR將會達到4.34/10萬、4.39/10萬、4.44/10萬、4.49/10萬、4.54/10萬，見圖4。

圖4 2000—2024年中國腦瘤CMR模型擬合與預(yù)測結(jié)果Figure 4 Model fitting and prediction results of brain cancer mortality in China from 2000 to 2024

3 討論

世界范圍內(nèi)癌癥的發(fā)病率和死亡率正在迅速增長，其原因大多與人口老齡化和人口增長、癌癥主要風(fēng)險因素的流行率和分布的變化以及社會經(jīng)濟發(fā)展等因素有關(guān)［21］。腦瘤作為癌癥的一種主要的類型，其發(fā)病率在近幾十年來一直在上升［22］。全球腦瘤新病例的檢出率存在巨大差異［23］。全球人口和流行病學(xué)趨勢表明，在未來幾十年，腦瘤的發(fā)病率將急劇增加，特別是在低收入和中等收入國家［24］。2020年全球癌癥報告（GLOBOCAN 2020）顯示，2020年全球腦瘤發(fā)病人數(shù)為308 102人，占總癌癥發(fā)病人數(shù)的1.6%，發(fā)病順位居第19位；死亡人數(shù)為251 329人，占全部因癌癥死亡人數(shù)的2.5%，死亡順位居第13位［21］。全球腦瘤ASMR為2.8/10萬，全球男性腦瘤ASMR為3.2/10萬，全球女性腦瘤ASMR為2.4/10萬［2］。本研究結(jié)果顯示，2019年我國腦腫瘤ASMR為3.63/10萬，其中男性腦腫瘤ASMR為4.20/10萬，女性腦腫瘤ASMR為3.11/10萬，均高于世界平均水平，提示我國腦瘤死亡負擔(dān)依舊嚴(yán)峻。本研究結(jié)果還顯示，2000—2019年中國腦瘤ASMR有起伏變化但總體呈現(xiàn)下降趨勢，值得注意的是腦瘤ASMR下降至最低點后近年來又呈現(xiàn)出上升趨勢，這也提示我國腦瘤死亡負擔(dān)進一步加重。因此，了解腦瘤死亡趨勢并對未來做出合理預(yù)測，對于降低腦瘤的疾病負擔(dān)，控制我國腦瘤的進展有重要的實際意義。

隨著年齡的增加，我國腦瘤死亡風(fēng)險不論男女均呈先下降后持續(xù)上升再下降的趨勢。我國男性與女性腦瘤死亡風(fēng)險的年齡因素效應(yīng)值在50～<55歲年齡組及以下均為負值，55歲后均增長為正值。這表明55歲以上的人群隨著年齡的增長腦瘤死亡風(fēng)險也逐漸增加，這可能與環(huán)境的致癌因素如放射性、電磁波、微波、N-亞硝基化合物等暴露增加有關(guān)［25］，也可能與中老年人群的身體功能下降，我國人口老齡化加劇有關(guān)［5］。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《2020年度國家老齡事業(yè)發(fā)展公報》提示，我國60周歲及以上人口為26 402萬人，占總?cè)丝诘?8.70%；65周歲及以上人口為19 064萬人，占總?cè)丝诘?3.50%［26］。人口老齡化進程的加快導(dǎo)致腦瘤死亡風(fēng)險及疾病負擔(dān)加重。

腦瘤的死亡時期效應(yīng)分析也發(fā)現(xiàn)，我國男性與女性腦瘤死亡時期效應(yīng)在2010—2014年時期組以后均由負轉(zhuǎn)正。這表明在2000—2019年我國腦瘤死亡率隨著時期的推移不論男女均呈現(xiàn)上升的趨勢。這可能與我國經(jīng)濟社會的發(fā)展，不斷推進城鎮(zhèn)化、工業(yè)化，環(huán)境致癌因素的增多、人群接觸危險因素的概率增加，人群不良生活方式如暴飲暴食、熬夜、吸煙、缺乏鍛煉等有關(guān)。而男性的不健康生活習(xí)慣比例高于女性，同時男性的職業(yè)暴露機會也高于女性［27］，這些因素均可能會導(dǎo)致腦瘤的疾病負擔(dān)在男性群體中更高。

研究發(fā)現(xiàn)，不論男女腦瘤死亡的隊列效應(yīng)均隨著出生隊列的推移先增大后持續(xù)減小。我國男性與女性腦瘤死亡風(fēng)險在1964—1968年出生隊列組前為正值，這表示出生越晚的人群腦瘤的死亡風(fēng)險越低。但達到最大隊列效應(yīng)的出生隊列組男女之間并不一致。其中男性腦瘤死亡的出生隊列效應(yīng)在1924—1928年出生隊列組最大，效應(yīng)系數(shù)為0.63；而女性腦瘤死亡的出生隊列效應(yīng)在1929—1933年出生隊列組最大，效應(yīng)系數(shù)為0.57。在達到最大效應(yīng)之后，出生隊列效應(yīng)出現(xiàn)下降的原因可能為：（1）20世紀(jì)30年代前出生的人群生活在戰(zhàn)爭時期，社會環(huán)境差、生活條件落后、生活資源缺乏、醫(yī)療衛(wèi)生條件低下等都增加了人群腦瘤的死亡率；（2）隨著我國經(jīng)濟水平的提高，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的逐步完善，越來越多的早期腦瘤得到了提前干預(yù)，一旦發(fā)生了腦瘤，患者也可以通過手術(shù)、放療和中醫(yī)藥等手段來延長壽命，這極大降低了腦瘤的死亡率［28］；（3）隨著健康教育信息的普及，不健康的生活習(xí)慣減少，人們的健康意識有了大幅提升［29］。

本研究采用GM（1，1）模型擬合我國腦瘤CMR數(shù)據(jù)，模型精度判斷為優(yōu)，可以進行外推。預(yù)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)：未來5年我國腦瘤CMR呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢，在2024年將達到4.54/10萬。死亡率的持續(xù)升高也可能與我國缺乏簡單易行的腦瘤早期篩查技術(shù)，早期腦瘤的癥狀與普通的偏頭痛等類似并無明顯特異癥狀，容易誤診、漏診［30］等有關(guān)。且截至目前腦瘤的治療手段多為手術(shù)治療，術(shù)后效果不理想也是腦瘤死亡率持續(xù)升高的重要原因之一。我國作為世界上最大的發(fā)展中國家，經(jīng)濟迅速發(fā)展的同時也帶來了諸多健康問題，如電子產(chǎn)品的廣泛使用、空氣污染日益加重、殺蟲劑等農(nóng)藥的使用及其他因素均可能與腦瘤的發(fā)病和死亡相關(guān)［31-33］。

本研究收集了GBD 2019數(shù)據(jù)庫中近20年的中國腦瘤死亡數(shù)據(jù)，且利用IE算法解決APC模型的多重共線性問題，使結(jié)果更加可靠，有助于更深入挖掘出我國腦瘤死亡趨勢背后的特征。但本研究僅對我國腦瘤的死亡趨勢進行了分析，缺少發(fā)病率數(shù)據(jù)，難以分析與腦瘤發(fā)病有關(guān)的危險因素。GBD數(shù)據(jù)庫未將中國腦瘤城鎮(zhèn)和農(nóng)村死亡數(shù)據(jù)區(qū)分，若在后續(xù)研究中獲得相關(guān)地區(qū)死亡數(shù)據(jù)，研究會更深入。

綜上所述，2000—2019年中國腦瘤ASMR總體呈下降趨勢，死亡風(fēng)險隨著年齡的增大和時期的推移而增大，越早出生其死亡風(fēng)險越大。模型預(yù)測結(jié)果顯示未來5年中國腦瘤死亡率將持續(xù)上升，我國腦瘤防控形勢依舊嚴(yán)峻。我國日益突出的人口老齡化問題也可能在未來進一步加重腦瘤的疾病負擔(dān)。因此我國腦瘤防治工作應(yīng)重點關(guān)注老年人群，同時減少職業(yè)暴露，戒煙、限酒、維持體質(zhì)量在適宜范圍，加強腦瘤預(yù)防知識的宣傳教育。針對50歲以上的中老年腦瘤高發(fā)人群要進一步強化早診早治工作［34］，尋找對腦瘤治療效果較好的治療手段，減輕疾病負擔(dān)。強化我國腦瘤的腫瘤登記數(shù)據(jù)的收集與整理，特別是不同病理類型的腦瘤進行全面了解，這對于進一步降低我國腦瘤的疾病負擔(dān)具有重要意義。

作者貢獻：段朝暉進行文章的構(gòu)思、設(shè)計與撰寫論文初稿；段朝暉、張敏負責(zé)資料的收集、整理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析與繪制圖表等；張敏、徐杰茹、熊文婧進行論文修訂；陳磊、趙湘鈴、張譯勻、讓蔚清負責(zé)文章的質(zhì)量控制與審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。