劉慧,馬玲玲,尹寧寧,王春芳,武海軍

(山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心,山東 濟(jì)南 250014)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的存在是為補(bǔ)充臨床用藥的不足,其前提是市場上沒有供應(yīng)的品種,并且在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)供臨床醫(yī)生使用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)化藥制劑和醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑,而醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑又分為一般中藥制劑和特殊類別的中藥制劑。特殊類別的中藥制劑指醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑(以下簡稱傳統(tǒng)中藥制劑),即專指屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑范圍,采用傳統(tǒng)工藝配制的、以傳統(tǒng)用藥途徑給藥的傳統(tǒng)劑型,要求其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)與傳統(tǒng)中藥相比未發(fā)生變化。傳統(tǒng)中藥制劑向所在地省級藥品監(jiān)管部門備案即可,而其他的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑則需向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請注冊獲得批準(zhǔn)。

1 相關(guān)法規(guī)規(guī)定

1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申請的相關(guān)規(guī)定現(xiàn)行《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法(試行)》[1]于2005年6月22日公布,自2005年8月1日起施行,其對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊進(jìn)行了全面規(guī)定。隨著醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的不斷發(fā)展,各省、直轄市、自治區(qū)陸續(xù)制定了省級醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法。山東省現(xiàn)行法規(guī)為山東省藥監(jiān)局于2021年3月15日印發(fā)的《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》[2],于2021年4月15日施行,是在國家藥監(jiān)局規(guī)定基礎(chǔ)上對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊進(jìn)行了相應(yīng)細(xì)化規(guī)定,如將現(xiàn)場核查、樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核調(diào)整至臨床試驗(yàn)后注冊批準(zhǔn)前進(jìn)行,對研究、配制和臨床使用情況進(jìn)行核查,明確補(bǔ)充申請的程序和具體內(nèi)容,列明不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理范圍的情形等,其中第三條第二款規(guī)定符合《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[3]第三十二條和國家藥品監(jiān)督管理部門所規(guī)定的傳統(tǒng)中藥制劑,經(jīng)備案后即可配制,不需要取得制劑批準(zhǔn)文號。

1.2 傳統(tǒng)中藥制劑備案的相關(guān)規(guī)定為貫徹實(shí)施《中華人民共和國中醫(yī)藥法》和《中華人民共和國藥品管理法》,原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》[4],規(guī)定對符合要求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑應(yīng)當(dāng)通過所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案,并對傳統(tǒng)中藥制劑范圍、不得備案的情形、備案提交的資料、備案程序等內(nèi)容做出明確。為落實(shí)公告規(guī)定,各省、直轄市、自治區(qū)各自出臺了相應(yīng)的備案細(xì)則,其中山東省局于2018年12月28日印發(fā)的《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實(shí)施細(xì)則(試行)》[5]對備案程序、條件和要求相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定,并明確自2019年2月1日起不再受理符合備案要求的傳統(tǒng)制劑的注冊申請。2022年6月17日印發(fā)《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實(shí)施細(xì)則》[6]對2018年試行備案細(xì)則進(jìn)行了修訂。

2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的研發(fā)立項(xiàng)決策應(yīng)關(guān)注的因素

中醫(yī)臨床傳統(tǒng)診療方式為臨床醫(yī)生在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,通過對患者望、聞、問、切進(jìn)行中醫(yī)臨床診斷,辨證施治確定治則治法而組方用藥,以一人一方的方式發(fā)揮中醫(yī)藥的臨床治療作用。醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)中藥制劑則為選擇療效優(yōu)、安全性好的臨床處方,通過工藝研究篩選工藝路線、明確關(guān)鍵工藝參數(shù)以確定合理可行的配制工藝,通過質(zhì)量研究確定科學(xué)的質(zhì)量控制方法,對制劑產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察制劑質(zhì)量是否穩(wěn)定,制定適合的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),從而形成具有固定的處方和制法、質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全有效的中藥制劑成品,視不同情況開展相應(yīng)的藥效學(xué)、毒性試驗(yàn),通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申請獲得批準(zhǔn)或者申請傳統(tǒng)中藥制劑備案。但有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)因研發(fā)經(jīng)驗(yàn)較少,在投入較大人力、物力與時(shí)間成本后,中藥制劑研發(fā)工作質(zhì)量仍與《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理實(shí)施細(xì)則》的要求存在較大差距,不能達(dá)到研發(fā)目的。因此,作者從以下幾方面探討醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑立項(xiàng)研發(fā)應(yīng)關(guān)注的因素,以期能夠幫助提高制劑研發(fā)認(rèn)識,促進(jìn)山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的良好發(fā)展。

2.1 臨床處方因素中藥處方是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的立題基礎(chǔ),是開發(fā)為安全、有效、臨床需要的中藥制劑的前提,也是研發(fā)立項(xiàng)首先需要考慮的關(guān)鍵因素。判斷中藥處方是否適合開發(fā)為制劑產(chǎn)品需考量以下方面。

2.1.1 臨床處方的療效中醫(yī)臨床處方紛繁千萬,在臨床應(yīng)用實(shí)踐中顯示出確切的、真實(shí)的、可重復(fù)的臨床療效,能夠體現(xiàn)明顯的臨床治療優(yōu)勢的臨床處方,才具有制劑開發(fā)價(jià)值。如用于治療中醫(yī)優(yōu)勢病種的有效處方、中醫(yī)優(yōu)勢?？苹蛘咭呻y雜癥臨床驗(yàn)方,臨床定位明確,或標(biāo)本兼治,或明顯改善癥狀,均是適合研發(fā)制劑的處方來源。

2.1.2 臨床處方是否組方固定固定的臨床處方才適合研發(fā)為中藥制劑。如果在臨床使用中臨床處方不能固定,需要根據(jù)患者個(gè)人情況進(jìn)行辨證施治、靈活加減處方藥味才能發(fā)揮臨床療效的情形則不適合研制中藥制劑。經(jīng)過較長時(shí)間的臨床總結(jié)歸納、調(diào)整改進(jìn),形成固定的組方,即可以具備條件開展后續(xù)的研究開發(fā)。

2.1.3 臨床處方不良反應(yīng)情況良好的臨床處方除療效外,另一重要方面是安全性因素。在臨床實(shí)踐中不顯示不良反應(yīng)或者不良反應(yīng)少且輕微的臨床處方,臨床獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn),適合制成中藥制劑成品使用。

2.2 是否符合相關(guān)制劑注冊或備案規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑立項(xiàng)之初應(yīng)特別注意判斷準(zhǔn)確是否符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊或傳統(tǒng)中藥制劑備案相應(yīng)規(guī)定,具體有以下幾方面。

2.2.1 是否為不得申請醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的情形按照《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》第四條的規(guī)定,有七種情形不得申報(bào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑,如市場上已有供應(yīng)的品種、含有未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的活性成分的品種、中西藥復(fù)方制劑、中藥注射劑等。

2.2.2 是否為不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理范圍的情形按照《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》第五條內(nèi)容判斷是否屬于不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理范圍相應(yīng)四種情形之一,如在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)中藥加工成細(xì)粉、臨用時(shí)加中藥傳統(tǒng)基質(zhì)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配外用,鮮藥榨汁,由醫(yī)師開具的一人一方的臨方加工制品等。

2.2.3 處方藥味是否具有法定標(biāo)準(zhǔn)處方中藥味均具有法定標(biāo)準(zhǔn)才可以申請醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑。法定標(biāo)準(zhǔn)包括中國藥典等國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥飲片炮制規(guī)范。

2.2.4 是否為不得傳統(tǒng)中藥制劑備案的情形《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案實(shí)施細(xì)則》中規(guī)定,對四種情形不予備案,如不得作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報(bào)的情形也不能申報(bào)傳統(tǒng)中藥制劑備案,對與市場上已有供應(yīng)品種相同處方的不同劑型品種不予備案,中藥配方顆粒不予備案等。

2.3 判斷屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊還是傳統(tǒng)中藥制劑備案研發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊和傳統(tǒng)中藥制劑備案兩個(gè)方向。兩個(gè)方向申報(bào)途徑和程序不同,醫(yī)療機(jī)構(gòu)注冊一般需經(jīng)過兩個(gè)申請階段,即先提供含臨床研究方案在內(nèi)的申報(bào)資料申請臨床試驗(yàn),獲得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件》進(jìn)行臨床試驗(yàn)后,再提供含臨床研究總結(jié)在內(nèi)的申報(bào)資料申請《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊批件》,獲得配制批準(zhǔn)。而傳統(tǒng)中藥制劑經(jīng)備案即可配制使用,不需進(jìn)行臨床試驗(yàn),申報(bào)資料亦不需要提供臨床研究方案和臨床研究總結(jié),但傳統(tǒng)中藥制劑備案在使用背景資料中需提供臨床應(yīng)用證明性資料和臨床回顧性分析總結(jié)資料,其他申報(bào)資料項(xiàng)目則和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊基本一致。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑項(xiàng)目是否符合傳統(tǒng)中藥制劑備案,判斷依據(jù)為是否符合《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案實(shí)施細(xì)則》中規(guī)定的備案范圍,包括由中藥飲片經(jīng)粉碎或者僅經(jīng)水或者油提取制成的固體、半固體、液體傳統(tǒng)制劑,由中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑以及由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑,由中藥飲片用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。如符合備案范圍的品種可按照備案申請,否則按照醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申報(bào)的方向。

2.4 是否屬于豁免申報(bào)資料的情形醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑項(xiàng)目進(jìn)行注冊申報(bào)可預(yù)先判斷是否屬于豁免部分申報(bào)資料的情形。如根據(jù)中醫(yī)藥理論組方的臨床處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上使用歷史的中藥制劑,且制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化的,注冊申請可免報(bào)主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、臨床研究方案和臨床研究總結(jié)資料。

而傳統(tǒng)中藥制劑備案申請具有兩種情形之一則可以豁免部分申報(bào)資料。如傳統(tǒng)中藥制劑的處方來源于國家藥品監(jiān)督管理部門、國家中醫(yī)藥管理部門及山東省藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的“古代經(jīng)典名方目錄”,或臨床處方具有在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)5年以上臨床應(yīng)用歷史,能夠提供真實(shí)的本醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)使用5年的60例以上相對完整的臨床病歷(治療疑難危重疾病的則需要100例以上完整臨床病歷)和文字性證明資料,則可以免報(bào)主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,但需提供說明有效性、安全性的臨床回顧性分析總結(jié)等資料,以申請傳統(tǒng)中藥制劑備案。

2.5 應(yīng)關(guān)注的處方藥味因素醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑安全性是審評評價(jià)的重要內(nèi)容,其組方藥味的安全性因素對項(xiàng)目研發(fā)申報(bào)具有重要影響,因此,如果制劑處方具有以下情形時(shí)申報(bào)資料會有所不同。

2.5.1 處方是否含毒性藥味醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申請品種按照前述情況可豁免藥效試驗(yàn)、毒性試驗(yàn)、臨床部分申報(bào)資料的,但若處方含法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識為毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味的情形,則只能豁免提交主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、臨床研究方案和臨床研究總結(jié)資料,卻不能豁免單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。同樣,對于傳統(tǒng)中藥制劑申請備案品種如來源于在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)5年以上(含5年)使用歷史的臨床處方,可豁免提交部分申報(bào)資料,但若處方中含法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識有“劇毒”“大毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有明確毒性藥味的情況,那么雖可豁免提交主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,但仍需提供單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料,并且需在臨床使用背景情況資料中提供不少于100例完整臨床病歷而不是60例相對完整臨床病歷。

2.5.2 處方是否存在十八反、十九畏配伍禁忌對于處方組成有此種配伍禁忌的情況,無論是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊還是傳統(tǒng)中藥制劑備案,即使符合相應(yīng)豁免提交的情況,仍需提供單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

2.5.3 處方是否存在藥味用量有超標(biāo)準(zhǔn)用量情況備案傳統(tǒng)中藥制劑處方中藥味用量應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定用量。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊品種如果存在這種情形,即使符合豁免提交的情況,仍需要提供單次給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

3 申報(bào)及技術(shù)審查現(xiàn)狀

近幾年,山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑申請注冊品種較少,大多數(shù)為申請傳統(tǒng)中藥制劑首次備案,申報(bào)資料中存在較多不足,一次性通過率較低。分析總結(jié)我省技術(shù)審查中發(fā)現(xiàn)的以傳統(tǒng)中藥制劑備案為主體的申報(bào)存在問題,主要有以下方面:

3.1 申報(bào)資料撰寫提交方面問題如各項(xiàng)申報(bào)資料內(nèi)容前后不一致,例如申報(bào)事項(xiàng)填寫不準(zhǔn)確,處方、制法、功能主治、用法用量等信息未經(jīng)過仔細(xì)核對,處方中各藥味的君臣佐使順序排列不正確;如部分申報(bào)資料內(nèi)容過于簡略,例如立題目的和依據(jù)資料中缺少對擬定適應(yīng)證治療現(xiàn)狀及常用治療藥物、目前常用治療藥物情況、國內(nèi)外同類品種研究進(jìn)展等內(nèi)容介紹;又如上傳資料不蓋章,不是彩色原件掃描文件,例如專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明,以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書、備案表、資料封面等文件。

3.2 制劑名稱不符合要求制劑命名不符合《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》,或與已批準(zhǔn)的藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑重名,或者制劑命名有夸大作用的用語。

3.3 處方來源等情況介紹不明中藥制劑如來源于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)方或協(xié)定處方,申請人應(yīng)說明臨床應(yīng)用基礎(chǔ)及使用歷史。如申報(bào)資料未說明處方起源,處方來源不明確,未描述處方篩選演變過程和處方固定過程和時(shí)間,未介紹臨床應(yīng)用形式、用法用量、功能主治,使用人群,臨床應(yīng)用病癥等,則不能準(zhǔn)確體現(xiàn)處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用歷史。

3.4 臨床使用背景情況資料不符合要求臨床應(yīng)用歷史證明性資料不充分,如處方信息不全,不能反映處方組成、使用方法和劑量、患者情況等信息。臨床病歷資料不能體現(xiàn)療效,提供的臨床處方或病歷數(shù)量不夠。合并用藥情況或其他治療措施記錄未進(jìn)行總結(jié)分析。臨床療效總結(jié)無中醫(yī)臨床癥狀改善的評價(jià)內(nèi)容,缺乏科學(xué)分析。

3.5 安全性數(shù)據(jù)不充分缺乏足夠的臨床應(yīng)用安全性資料,未進(jìn)行有效的不良反應(yīng)監(jiān)測,未提供患者在治療前后的臨床安全性觀察指標(biāo)或數(shù)據(jù)。

3.6 理法方藥分析不當(dāng)理論依據(jù)論述不充分,從主治病證、處方用藥等方面進(jìn)行的古今文獻(xiàn)綜述不夠,不能充分說明立題依據(jù)的科學(xué)性,未體現(xiàn)引用文獻(xiàn)資料的真實(shí)性及針對性,未注明出處。

3.7 藥味用量超過法定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)處方組成中藥味處方用量、制劑制成量結(jié)合制劑用法用量計(jì)算藥味日用量,部分藥味的使用劑量超過法定標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)中藥制劑的臨床處方各藥味用量應(yīng)在法定標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi),申請注冊的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中藥味用量如超過法定標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)提供單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

3.8 說明書及標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿內(nèi)容問題【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】等內(nèi)容未根據(jù)臨床用藥實(shí)際和處方藥味文獻(xiàn)資料等相關(guān)資料準(zhǔn)確填寫。

3.9 處方中藥味未固定藥材基原,或資質(zhì)證明文件不齊全對于法定標(biāo)準(zhǔn)中有多個(gè)基原來源的藥材應(yīng)固定其中一個(gè)基原,并提供鑒定依據(jù)及檢驗(yàn)報(bào)告和購貨證明。制劑過程中所用的輔料也應(yīng)符合藥用要求,提供來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告及購貨證明。

3.10 藥學(xué)研究不符合要求如質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品不是中試以上規(guī)模產(chǎn)品;質(zhì)量研究中質(zhì)量指標(biāo)考察不全面,如處方中藥味質(zhì)量控制指標(biāo)不足亦未進(jìn)行質(zhì)量研究試驗(yàn),研究過程試驗(yàn)設(shè)計(jì)不正確,如回收率試驗(yàn)設(shè)計(jì)不規(guī)范。

3.11 直接接觸藥品的包裝材料和容器證明性資料不符合規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制制劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)管理規(guī)定,應(yīng)提供合法來源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測報(bào)告及資質(zhì)證明文件。資質(zhì)證明文件包括有效的注冊證書或核準(zhǔn)證明文件,或在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站查詢藥包材登記數(shù)據(jù)中具有符合要求的包材登記號,比如在國家藥品審評中心登記平臺中與制劑共同審評審批結(jié)果為A。而有的資料中提供的證明不符合要求,或者出現(xiàn)提供的資質(zhì)文件與資料中信息不一致的情況。

3.12 專家論證材料不齊全對于擬申請傳統(tǒng)中藥制劑備案的品種,專家論證材料是重要評價(jià)資料。論證由備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)以外的專家進(jìn)行,專家組成應(yīng)涵蓋方劑學(xué)、藥學(xué)、藥理毒理、臨床各個(gè)專業(yè)方向,副高及以上職稱人員不少于5人,并提供資料專家職稱證明文件,包括工作單位、研究方向、臨床科室等詳細(xì)信息。常見問題如缺少專家職稱證明文件,未出具方劑、藥學(xué)、藥理毒理、臨床等研究涉及方向的論證意見,論證結(jié)論不全面、不明確,不能說明制劑的安全性、有效性、科學(xué)性、合理性、必要性。

4 對醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑發(fā)展的建議

山東省是傳統(tǒng)中醫(yī)藥大省,具有國內(nèi)前列的中醫(yī)藥醫(yī)療水平,臨床存在大量療效優(yōu)安全性好的中醫(yī)臨床處方,是豐富的中醫(yī)藥寶庫,在臨床經(jīng)驗(yàn)處方轉(zhuǎn)化為中藥制劑方面具備巨大潛力。山東省很多中醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)有強(qiáng)烈的研發(fā)中藥制劑意愿,但實(shí)際情況卻尚未發(fā)揮出資源優(yōu)勢。為做好山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的相關(guān)工作,現(xiàn)提出如下幾點(diǎn)建議:

4.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑科研管理建議成立專門的機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)中藥制劑相關(guān)開發(fā)工作,重視項(xiàng)目設(shè)計(jì),確定研發(fā)計(jì)劃,制定相關(guān)制度和流程,建立制劑研發(fā)處方庫,形成中藥制劑孵化機(jī)制。中藥制劑開發(fā)涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床、科研、藥學(xué)以及行政后勤各部門,各方面協(xié)調(diào)配合,才能高效地將具有臨床優(yōu)勢的中醫(yī)處方轉(zhuǎn)化為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑[7-8]。

4.2 應(yīng)結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療特色開發(fā)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑應(yīng)凸顯本醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療優(yōu)勢方向,定期篩選比較,選擇出臨床應(yīng)用中療效突出的處方作為開發(fā)中藥制劑的目標(biāo),進(jìn)行內(nèi)部評價(jià),充實(shí)制劑研發(fā)處方庫,按照既定研發(fā)流程開展相應(yīng)研發(fā)工作[9]。

4.3 加強(qiáng)臨床規(guī)范管理,構(gòu)建臨床信息源數(shù)據(jù)庫醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)遵循病歷管理規(guī)定,無論是住院患者的各項(xiàng)住院治療信息,還是門診患者的就診、跟蹤隨訪記錄,都能完整、規(guī)范留存,以便真實(shí)、準(zhǔn)確呈現(xiàn)臨床處方的有效性和安全性,構(gòu)建制劑處方臨床信息源數(shù)據(jù)庫[10]。

4.4 開展臨床醫(yī)生培訓(xùn),增強(qiáng)優(yōu)勢臨床處方的挖掘能力在臨床處方應(yīng)用數(shù)據(jù)的規(guī)范管理基礎(chǔ)上,提高臨床醫(yī)療數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析水平,以便對臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析,從巨大的臨床數(shù)據(jù)庫中篩選出療效突出、安全性高的臨床處方開發(fā)為中藥制劑[11]。

4.5 加強(qiáng)臨床處方用藥不良反應(yīng)監(jiān)測收集更加充分的安全性數(shù)據(jù),客觀反映臨床處方安全性。不少醫(yī)院臨床處方雖然大量使用,但缺乏較為系統(tǒng)的數(shù)據(jù)收集過程,存在臨床安全性數(shù)據(jù)收集不完備的情況,制劑開發(fā)缺乏安全性等臨床數(shù)據(jù)支持[12]。

4.6 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員應(yīng)加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)熟悉醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑相關(guān)法律法規(guī)、政策文件,以及中藥研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則,掌握醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊及傳統(tǒng)中藥制劑備案等相關(guān)要求,是提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)申報(bào)水平的前提,也可使醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備判斷能力選擇適合的研發(fā)模式,適當(dāng)委托研究或者與科研單位進(jìn)行合作,統(tǒng)籌安排好臨床、藥理毒理、藥學(xué)等各項(xiàng)工作。

4.7 重視醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部關(guān)于專利等知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的制度不完善,醫(yī)務(wù)人員知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識弱,欠缺系統(tǒng)培訓(xùn)等原因,因此目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識和力度仍較低。為有利于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的權(quán)益保護(hù)和長期發(fā)展,需要加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的工作[13]。

4.8 積極探索醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥轉(zhuǎn)化的可能性對于已擁有醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊或者備案品種的醫(yī)療機(jī)構(gòu),應(yīng)持續(xù)做好已注冊和備案品種的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)的匯總管理,總結(jié)人用經(jīng)驗(yàn)形成真實(shí)世界證據(jù),選擇臨床療效突出、安全性高的制劑品種,做好向新藥轉(zhuǎn)化的各項(xiàng)工作準(zhǔn)備,嘗試向新藥藥品上市許可持有人的方向探索,以發(fā)揮更大的社會效益及經(jīng)濟(jì)效益。