姜波,王白璐

(1.山東大學齊魯醫(yī)院臨床試驗機構辦公室,山東 濟南 250012;2.國家藥品監(jiān)督管理局創(chuàng)新藥物臨床研究與評價重點實驗室,山東 濟南 250012)

自新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在全世界范圍內蔓延后,國內外多家研究機構和企業(yè)正在加快推進抗新型冠狀病毒創(chuàng)新藥物的研發(fā),相關藥物臨床試驗數(shù)量日益遞增。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2021年度藥品審評報告數(shù)據(jù),僅納入特別審批程序的新型冠狀病毒肺炎相關藥物注冊申請共計81件,同比增長37.29%,而同年藥品審評中心受理的所有注冊申請同比增長13.79%[1]。當前在國家對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”的新形勢下,本文結合抗新冠病毒藥物臨床試驗的特點,探討其質量管理體系建設,分析影響質量的關鍵環(huán)節(jié)和風險因素,以期促進試驗實施的規(guī)范化,提高抗病毒藥物研發(fā)的水平和效率[2-4]。

抗新型冠狀病毒藥物臨床試驗質量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程,涉及試驗設計與實施、人員培訓和考核、試驗用藥品管理、生物樣本管理、安全性事件處理和報告、資料檔案管理、儀器設備管理、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析等[5-7]。質量管理體系包含質量保證和質量控制。質量保證,指在臨床試驗中建立的有計劃的系統(tǒng)性措施,以保證臨床試驗的實施和數(shù)據(jù)的生成、記錄和報告均遵守試驗方案和相關法律法規(guī)。質量控制,指在臨床試驗質量保證系統(tǒng)中,為確證臨床試驗所有相關活動是否符合質量要求而實施的技術和活動。申辦者和臨床試驗機構均須建立有效的、完善的臨床試驗質量管理體系,規(guī)范臨床試驗的整個過程,并保護受試者的權益和安全[5-6]。下面從臨床試驗機構的質量保證體系和質量控制實施入手,就機構的抗新冠病毒臨床試驗質量管理進行具體分析和探討。

1 質量保證體系

1.1 組織架構與研究團隊臨床試驗機構的組織架構與研究團隊組成是保證臨床試驗實施的基礎。臨床試驗機構辦公室負責統(tǒng)一管理臨床試驗,統(tǒng)籌協(xié)調醫(yī)院相關部門,保障試驗的順利開展。對于抗新型冠狀病毒藥物臨床試驗,受試者需要盡早開始服藥,臨床試驗機構就要與影像科、檢驗科等科室積極溝通協(xié)調,縮短篩選期檢驗檢查出具報告時間,以便受試者能及時完成入組。為配合試驗進度,方便夜間或節(jié)假日就診的新冠患者入組,臨床試驗中心藥房需要24 h派人值守,或建立衛(wèi)星藥房以解決隨時發(fā)藥問題。

機構辦公室設置秘書、質量管理、檔案管理、藥物管理等崗位,負責試驗項目運行管理。承擔抗新型冠狀病毒臨床試驗的專業(yè)科室多為感染科,應設有專業(yè)負責人、專業(yè)組秘書、質量管理員、藥物管理員、檔案管理員等。專業(yè)科室建立研究團隊負責試驗項目的具體實施。研究團隊由主要研究者、研究醫(yī)生、研究護士、協(xié)調研究者等共同組成。臨床試驗專業(yè)和主要研究者應在國家藥物臨床試驗機構備案管理信息系統(tǒng)完成備案。研究團隊成員要分工合理、授權明確,并具有相應資質,例如具有GCP培訓證書和本中心執(zhí)業(yè)資格證書。機構管理人員、專業(yè)組和研究團隊成員根據(jù)崗位需求接受臨床試驗相關法規(guī)、專業(yè)知識和技能、崗位職責、管理制度和標準操作規(guī)程等培訓,并熟悉抗新冠病毒藥物臨床試驗的方案要求、實施流程、疾病特點以及應急預案。在抗新冠病毒藥物臨床試驗中,根據(jù)適應證和各崗位暴露風險,相關人員還應接受必備的專業(yè)感控知識培訓。

1.2 管理制度與標準操作規(guī)程健全的管理制度與標準操作規(guī)程為臨床試驗順利實施提供保障。在制定管理制度與標準操作規(guī)程時,應遵循相關臨床試驗相關法規(guī)、新冠治療指南和防控政策,做到科學合理并具有可操作性。另外,還要不斷進行修訂更新,以適應新形勢下抗新冠病毒藥物臨床試驗的需要。臨床試驗機構和專業(yè)科室要分別制定相應的制度與標準操作規(guī)程。機構在制定時,要建立健全試驗項目運行流程,涵蓋資質備案、項目立項、倫理審查、合同簽署、經(jīng)費管理、藥物管理、生物樣本管理、質量管理、項目結題和資料歸檔等環(huán)節(jié),保障試驗項目有序、規(guī)范、高效開展。在機構的管理框架下,專業(yè)科室進一步制定具有本專業(yè)特色的管理制度與標準操作規(guī)程。對于抗新型冠狀病毒藥物臨床試驗,專業(yè)科室還需結合傳染源、傳播途徑、易感人群以及醫(yī)院實際情況,制定感染防控的標準操作規(guī)程。同時,根據(jù)新冠病毒感染重型/危重型高危人群分類和早期預警指標,為防止受試者由輕癥轉為重癥,制定相應的應急預案。機構和專業(yè)科室要嚴格按照制度與標準操作規(guī)程實施試驗項目,進行數(shù)據(jù)的采集、記錄和報告,并按計劃完成質量控制和整改工作。

1.3 設施設備對于開展抗新型冠狀病毒藥物臨床試驗的專業(yè)科室,應具有資料儲存室、藥物儲存室和應急保障設備,還要有符合疾病防控要求的受試者接待室,具有良好的衛(wèi)生和通風條件,配備相應消殺設備和感控設備,并保護受試者隱私[8]。

1.4 質量控制活動臨床試驗質量控制的常用方法有PDCA循環(huán)和基于風險的質控。PDCA循環(huán)分為計劃、執(zhí)行、檢查、處理四個部分,通過分解問題、分析原因、處理問題,起到建立和完善質控活動的目的,該過程注重試驗質量的持續(xù)改進[9]?；陲L險的質量控制,主要是基于對臨床試驗項目風險點的評估、分析,實現(xiàn)對預防和控制臨床試驗風險的動態(tài)質量管理[10]。在臨床試驗開展前,應根據(jù)試驗方案充分評估和分析項目可能存在的風險點,通過早期培訓,進行風險預警;在臨床試驗運行中,不限于本機構項目實施的過程,還包括法律法規(guī)、知識和外部經(jīng)驗更新時,要實時評估、分析、匯總新出現(xiàn)的風險點,通過適時培訓和定期監(jiān)控,達到全面持續(xù)降低項目風險的目的。在藥物臨床試驗質量控制過程中,兩種方法相互結合,共同運用。

2 質量控制實施

2.1 質量控制分級臨床試驗質量控制歸屬于質量保證體系,目的是保證臨床試驗的實施符合相關法規(guī)和試驗方案,所采集與記錄的數(shù)據(jù)科學、真實、可靠[5]。臨床試驗機構的質量控制分級包含項目組質控、專業(yè)組質控和機構辦公室質控[7]。

2.1.1 項目組質控主要研究者是藥物臨床試驗項目質量的直接責任人。項目組的質控工作由主要研究者授權的研究者完成。質控內容涵蓋該項目的整個實施過程,包括受試者的知情同意、篩選、訪視,源數(shù)據(jù)的采集與記錄,源文件的生成與管理,病例報告表的錄入,安全性事件的處理與報告,試驗用藥品和生物樣本的管理,檔案資料的管理,以及人員配置和軟硬件設施等。項目組的質控人員應對項目運行全過程進行覆蓋式實時質控。

2.1.2 專業(yè)組質控專業(yè)組的質控工作由專業(yè)組負責人和專業(yè)組質控人員負責。專業(yè)組的質控人員對臨床試驗的組織實施進行檢查。同時,在檢查試驗項目的基礎上,對項目組的質控工作進行檢查和指導,對既往發(fā)現(xiàn)問題的整改情況進行跟蹤檢查,對專業(yè)組內發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性問題向專業(yè)組負責人匯報并跟進處理。

2.1.3 機構質控臨床試驗機構辦公室對專業(yè)組運行和試驗項目實施進行質量控制。針對專業(yè)組的運行,機構質控人員側重檢查專業(yè)組管理制度與標準操作規(guī)程的制定和執(zhí)行、團隊建設與人員培訓、專業(yè)內設施設備的配置與年度校檢等。針對試驗項目的實施,機構質控人員側重檢查數(shù)據(jù)的溯源,原始記錄的邏輯關系,安全性事件的記錄,病例報告表的數(shù)據(jù)轉錄,以及各級質控工作情況等。機構對質控工作中發(fā)現(xiàn)的缺陷和問題,定期匯總并組織相關人員培訓。

2.2 質量控制實施要點在進行臨床試驗質控前,質控人員根據(jù)試驗項目的風險程度和試驗方案,制定相應的質控計劃[7]。臨床試驗質量控制的時間節(jié)點可分為試驗準備階段質控、試驗進行階段質控、試驗完成后質控,期間可根據(jù)風險的變化,不定期組織有因質控。

2.2.1 臨床試驗準備階段質控在臨床試驗準備階段,質控人員應積極參與試驗方案設計的討論,有助于早期發(fā)掘風險點,提高方案的可執(zhí)行性,促進臨床試驗質量。

針對抗新冠藥物臨床試驗方案設計注意到的問題是,試驗對首次服藥距離首發(fā)癥狀的時間有嚴格要求,受疾病進程和患者初診時間等因素制約,受試者初診至首次服藥的窗口時間較短,但在短時間內部分篩選期檢驗檢查結果無法報告。對此建議優(yōu)化試驗方案設計,例如病毒系列檢查本身上機檢測時間較長,可以綜合考慮藥物評價的需要,結合臨床實際和受試者病史,制定切實可行的試驗入選和排除標準。

在臨床試驗項目啟動前,質控人員需審核項目必備文件,包含并不限于倫理審查意見、已簽署的臨床試驗合同、人類遺傳資源管理辦公室審批或備案證明(如有)、CRA/CRC以及合作方資質證明及委托文件;審核試驗涉及的樣表文件,包含并不限于試驗用藥品接收、庫存、發(fā)放、回收、退還及未使用的處置等記錄樣表,生物樣本采集、處理、保存、運輸、銷毀等記錄樣表,以及安全性事件報告樣表;審核申辦者提供的各類標準操作規(guī)程和應急預案等。在試驗項目啟動會上,質控人員要介紹本項目可能存在的風險,對研究團隊進行培訓。

另外,在臨床試驗準備階段質控人員還要檢查相關設施設備、人員組成、實施流程是否滿足項目開展要求。在質控中發(fā)現(xiàn)的相關問題是,由于抗新冠臨床試驗受試者篩選的主要地點在發(fā)熱門診,在流行性感冒的高發(fā)期,流感與新冠肺炎具有相似的臨床癥狀,從而使得研究者篩選鑒別工作更為煩瑣,同時會延長受試者篩選至入組時間。在此期間,建議優(yōu)化發(fā)熱門診的診療程序,將抗新冠臨床試驗的知情同意過程及抗原或核酸篩查過程前置在分診處,充分利用受試者的候診時間,進一步縮短首次給藥時效[11]。

2.2.2 臨床試驗進行階段和完成后質控質控人員按照項目質控計劃進行質量控制工作。臨床試驗進行階段和試驗完成后的質控關鍵時間節(jié)點為入組1～2例受試者、入組完成、數(shù)據(jù)庫鎖庫前以及試驗結題。質控人員依據(jù)相關法規(guī)、臨床試驗方案、管理制度與標準操作規(guī)程、風險評估情況進行質控。質量控制涵蓋項目實施的全部環(huán)節(jié),質控人員查看內容包括并不限于知情同意過程的記錄,受試者既往史、現(xiàn)病史和體征描述,符合入選和不符合排除標準的描述,訪視點和計劃外訪視的隨訪記錄和檢驗檢查,試驗用藥品管理使用記錄,生物樣本采集與管理記錄,安全性事件判定與處理記錄、方案偏離違背記錄、病例報告表的轉錄數(shù)據(jù),以及倫理跟蹤審查文件和研究者文件夾的資料等。質控人員重點審查源數(shù)據(jù)采集與源文件記錄是否符合法規(guī)和試驗方案要求、是否符合時間邏輯和醫(yī)療邏輯,還要溯源醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和各類檢驗檢查信息系統(tǒng)[12],并審閱稽查報告。在臨床試驗項目結題時,機構辦公室和研究團隊審核本中心臨床試驗小結和臨床試驗報告,并進行經(jīng)費核算、資料歸檔等。

針對抗新冠病毒藥物臨床試驗的實施過程,質控發(fā)現(xiàn)的主要問題包括:

①受試者服藥管理問題。抗新冠病毒臨床試驗的研究藥物目前以口服藥為主(通常用法為一日兩次、餐后服用),由于受試者處于發(fā)病期,受身體因素、飲食時間影響,存在服藥時間超窗或與就餐時間間隔較長問題。因此研究團隊需加強對受試者培訓和管理,可以采取適當?shù)姆幪嵝汛胧?促進受試者服藥符合方案要求。

②癥狀記錄和評價問題?？剐鹿谒幬锆熜гu價指標,除病毒載量、抗原檢測外,主要考察新冠病毒感染后相關癥狀出現(xiàn)至緩解或消失的時間。由于新冠病毒感染后各項癥狀并非同時出現(xiàn),而是伴隨疾病進展逐漸發(fā)生,因此應規(guī)范新發(fā)癥狀是否判為不良事件的標準。另外,目前獲取受試者癥狀的主要方式有研究者現(xiàn)場或電話訪視問詢、癥狀評估表和受試者自評表、電子或紙質日記卡等。新冠病毒感染后癥狀多為陣發(fā)型且易反復,例如全身癥狀(發(fā)熱、頭痛)和呼吸道癥狀(呼吸急促、呼吸困難)等,但通常記錄癥狀時是以日為單位。由于當日各種記錄的時間點不同,就出現(xiàn)記錄或評估結果不一致的問題。因此建議細化日記卡設計,設置癥狀出現(xiàn)時間和結束時間,取代每日癥狀勾選記錄;規(guī)范癥狀緩解時間窗,間隔時間較短的多次陣發(fā)癥狀,視為癥狀持續(xù);在門診或電話訪視問詢前,研究者應審核電子日記卡記錄或受試者癥狀自評表,確保不同來源的數(shù)據(jù)準確一致。

③資源調度問題。另外,在新冠肺炎流行期,抗新冠病毒藥物臨床試驗往往在短時間內大量篩選患者,隨之入組和隨訪等各環(huán)節(jié)工作密集。而此時日常臨床工作也激增,造成開展研究的人力資源緊張。反之,在新冠肺炎散發(fā)期,抗新冠病毒臨床試驗則面臨病源少而入組難的問題。抓住流行季是完成此類項目的關鍵。因此要隨時關注新冠肺炎的流行病學監(jiān)測,合理評估臨床試驗病源變化,提前做好人員、物資、流程的準備,當疾病流行時可以迅速調度以保障試驗的順利實施。

2.2.3 質控工作評估質控人員將檢查發(fā)現(xiàn)問題和建議以書面形式反饋給研究者,并督促其整改反饋。根據(jù)整改反饋情況,質控人員進行跟蹤檢查,避免以后再次發(fā)生類似問題。機構還要對各級質控工作定期進行檢查,包括質量問題的檢出情況、質控問題的整改和培訓、質控記錄歸檔等。

3 結語

當前我國新型冠狀病毒感染已進入“乙類乙管”階段,但全球疫情仍在流行,病毒還在不斷變異,有可能導致突破感染和一定比例的再感染[4]。國家先后發(fā)布了大量鼓勵及加速新型冠狀病毒治療藥物研發(fā)的相關政策,積極推進新藥上市以切實保障群眾就醫(yī)用藥需求。臨床試驗是新藥研發(fā)過程中的關鍵環(huán)節(jié)。在抗新冠病毒藥物臨床試驗質量管理實踐中,還需累積經(jīng)驗,結合實際情況,不斷探索新形勢下的質量管理模式,促進臨床試驗高質量開展。