袁明輝,谷曉云,張麗娜,桑媛,王茜

(1.威海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心,山東 威海 264200;2.山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院,山東 威海 264200)

患者男,86歲,平素健康狀況較差,既往有左下肢靜脈曲張、高血壓、腦梗死、前列腺增生、高尿酸血癥、血小板低、右側(cè)腹股溝斜疝,常規(guī)服用奧美沙坦酯氫氯噻嗪、碳酸氫鈉片、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊、非那雄胺片。10余年前曾患亞急性感染性心內(nèi)膜炎,已治愈。否認手術(shù)、外傷、輸血史,否認食物、藥物過敏史。

2021年4月29日因“退行性心臟瓣膜病”就診當?shù)蒯t(yī)院心內(nèi)科,入院查體體溫36.5 ℃、心率58次/分、呼吸18次/分、血壓133/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。入院當日9∶00左右心電監(jiān)護示心率在62次/分左右,因心功能IV級,給予芪藶強心膠囊4粒,口服,3次/天,改善心功能。2021年4月29日16∶00左右心電監(jiān)護示心率在80次/分左右。2021年5月2日9∶00左右患者心率出現(xiàn)波動,最低41次/分;最高57次/分。當日18∶00至5月3日6∶00患者心率維持在40次/分左右,心率顯著降低,同時患者訴感乏力,輕度頭暈、食欲差。2021年5月3日早停用芪藶強心膠囊,給予心寶丸120 mg,口服,3次/天;左西孟旦注射液12.5 mg+5%葡萄糖注射液250 mL,微量泵泵入對癥治療。同時查地高辛血藥濃度示:地高辛>5.00 ng·mL-1(正常值范圍:0～2.0)。2021年5月3日21∶00至2021年5月4日16∶00查看患者,心電監(jiān)護示心率為70次/分左右。2021年5月5日未再出現(xiàn)心率下降現(xiàn)象。

本例患者入院后持續(xù)心電監(jiān)護示心率在62次/分左右波動,在常規(guī)治療藥物種類和劑量不變的情況下,服用芪藶強心膠囊不足4 d,共計40粒時即發(fā)現(xiàn)心率出現(xiàn)波動,最低41次/分;最高57次/分。繼續(xù)服用兩次,共計48粒后,12 h內(nèi)心率維持在40次/分左右,心率顯著降低,查體無其他異常,停用芪藶強心膠囊,其余藥物正常服用,15 h后患者心率恢復(fù)正常。綜合患者病情及用藥史,醫(yī)師判定為患者因藥物蓄積引起強心苷中毒效應(yīng)而導(dǎo)致心動過緩,應(yīng)為芪藶強心膠囊所致藥物不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo評分,結(jié)果判定為很可能[1],依據(jù)《常見嚴重藥物不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標準》,該不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價為很可能[2]。

患者使用的芪藶強心膠囊為石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司所生產(chǎn),其成分為黃芪、人參、黑順片、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮。該藥說明書中不良反應(yīng)僅提到可見如惡心、胃不適、腹痛、腹瀉、嘔吐,以及皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)。

《中華人民共和國藥典臨床用藥須知中藥成方制劑卷》(2020年版)中收錄芪藶強心膠囊[3]具有益氣養(yǎng)陽、活血通絡(luò)、利水消腫的作用。臨床用于冠心病、高血壓病所致輕、中度充血性心力衰竭陽氣虛乏,絡(luò)瘀水停所致心悸。其藥物組成為黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮。目前[3]被國家藥品監(jiān)督管理局批準的制劑規(guī)格為0.3 g,用法用量為口服。一次4粒,一天3次?！杜R床用藥須知》中指出截至該版發(fā)行尚未檢索到不良反應(yīng)報道。

以“芪藶強心膠囊+不良or心率減慢or心率減緩or洋地黃”為檢索詞,檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。未發(fā)現(xiàn)近年有相關(guān)心率減慢的報道,多數(shù)為惡心、嘔吐的胃腸道不良反應(yīng)。尚有1例[4]芪藶強心聯(lián)合去乙酰毛花苷單次靜推和口服螺內(nèi)酯片致胸悶、胸痛加重的報道。檢索到3篇文獻[5-7]報道單用芪藶強心膠囊的患者也有地高辛血藥濃度升高現(xiàn)象,推測其含有類地高辛成分。

查閱文獻[8]早在50余年前,藥理研究就發(fā)現(xiàn)葶藶子有類似洋地黃的強心作用。張碧華等[9]通過計算機模擬的方法指出從平面結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)對中西藥分子進行結(jié)構(gòu)相似度的比較,芪藶強心膠囊中與洋地黃毒苷結(jié)構(gòu)相似度>45% 的中藥分子有15個;與地高辛結(jié)構(gòu)相似度>45% 的中藥分子有4 個。李琳等[7]運用發(fā)光免疫對芪藶強心膠囊進行血藥濃度分析,證實芪藶強心膠囊中含有洋地黃類似物。這些成分是否為體內(nèi)地高辛濃度的基礎(chǔ),仍有待進一步研究。

《中國藥典》中指出香加皮有毒,不宜過量服用[10]。與中醫(yī)科醫(yī)師溝通后,以“香加皮+心率”為檢索詞,檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫,查閱自1986年以來共10篇相關(guān)文獻報道。王蘆笛等[11]報道香加皮的藥理活性廣泛,其C21甾體類化合物中有5個形成了強心苷類化合物,且均為甲型強心苷,具有明顯的洋地黃類強心苷樣作用。其在強心作用的同時,也具有一定的心臟毒性,主要表現(xiàn)為強心苷中毒[12],巫朝倫[13]中指出治療劑量下強心苷中毒主要引起竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯,劑量過大出現(xiàn)室性心動過速、心室撲動、心室顫動等。

查閱藥典知黑順片是附子浸入膽巴的水溶液中數(shù)日,連同浸液煮至透心,撈出,水漂,縱切成厚約0.5 cm的片,再用水浸漂,用調(diào)色液使附子染成濃茶色,取出,蒸至出現(xiàn)油面、光澤后,烘至半干,再曬干或繼續(xù)烘干所得,習稱“黑順片”。附子的心臟毒性是附子的主要毒性表現(xiàn),以“附子+心率”為檢索詞,檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫,其相關(guān)文獻報道較多。謝曉芳[14]研究表明附子急性中毒中心臟反應(yīng)特點為先出現(xiàn)心率加快和心律不齊,最后心前區(qū)搏動減弱,心率減慢,甚至死亡。

芪藶強心膠囊含有葶藶子、香加皮成分,該兩種成分研究顯示都有洋地黃類強心苷樣作用,附子又具有心臟毒性,考慮多種成分相互作用造成患者輕度強心苷中毒。

芪藶強心膠囊有抗心力衰竭、抗心室重構(gòu)的藥理活性[3],可提高患者生活質(zhì)量、改善理化檢查指標及遠期預(yù)后等,已成為臨床治療心力衰竭、改善心功能的藥物之一。但該藥含有多種強心苷成分,用藥個體差異大,安全范圍較小,用量掌握不當,較易出現(xiàn)洋地黃過量。尤其老年患者,腎功能減退,藥物消除半衰期延長,易導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積;肝血流量降低,機體對藥物的代謝能力降低,從而導(dǎo)致血藥濃度升高;再者老年患者基礎(chǔ)疾病多,聯(lián)合藥物種類增加也可能會影響其血藥濃度。

該藥不良反應(yīng)數(shù)據(jù)收集較少,醫(yī)護知識儲備不足,對病史詢問不詳細,加之公眾對中成藥物的信賴程度高,造成此類不良反應(yīng)認識缺失,嚴重者可危及生命。建議芪藶強心膠囊無論單用還是聯(lián)用,均應(yīng)從低劑量開始,且需監(jiān)測地高辛濃度,尤其是老年患者。同時其成分復(fù)雜,對其不良反應(yīng)的研究尚不足,在需與其他藥物聯(lián)用時應(yīng)遵醫(yī)囑。