潘紅梅 趙紅 王聰 李成博

華北理工大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科 河北唐山 063000

肢端肥大癥是指體內(nèi)生長激素持久過度分泌，所導致的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，是發(fā)生在青春期之后，骨骺已經(jīng)完全閉合，病因與腺垂體內(nèi)分泌功能紊亂有關(guān)，約98%的患者繼發(fā)于分泌生長激素的垂體腫瘤；其主要表現(xiàn)為：面容寬闊、眉骨突出、巨耳大鼻、內(nèi)部臟器和體格異常肥大及身材過高等癥狀。肢端肥大癥患者的心血管疾病發(fā)生率較正常人明顯增高，生長激素持續(xù)高分泌狀態(tài)導致心臟結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，從而引起肢端肥大癥性心肌病。我科近期收治肢端肥大癥性心肌病患者1例，現(xiàn)結(jié)合其臨床資料及相關(guān)文獻，進行回顧性分析，并作出相應(yīng)總結(jié)以便提高對本病的認識。

1 病例資料

患者，男，24歲，主因咳嗽咳痰，活動后喘息15d，加重伴夜間不能平臥10d于2020年9月20日收入我院?；颊哂谌朐呵?5d受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰，為黃色黏痰，伴活動后喘息，無發(fā)熱，無胸悶、胸痛，就診于當?shù)卦\所，考慮為“支氣管炎”，給予抗炎、化痰藥物(具體不詳)治療后癥狀未見明顯緩解。入院前10d上述癥狀加重，夜間平臥受限，就診于當?shù)刂嗅t(yī)醫(yī)院，輔助檢查提示白細胞明顯升高(白細胞 15.08×109/L,中性粒細胞 13.13×109/L)。降鈣素水平輕度升高(0.103ng/mL)。心肌酶輕度異常(cTnI：0.5ng/mL，MYO：348mg/mL,CK：1757U/L,CK-MB：33U/L,LDH:319U/L)。N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯升高(7666pg/mL)?？崭寡牵?.01mmol/L。肺炎支原體抗體IgG陽性。心臟彩超提示：全心增大，左心功能減低，左室壁增厚，三尖瓣少量反流，肺動脈高壓，心包積液，射血分數(shù)：29%。考慮“社區(qū)獲得性肺炎”，給予抗炎、化痰等治療，病情未得到明顯改善。為求進一步診治，于2020年9月20日就診于我院。入院查體：T：36.6℃，P112次/min，R20次/min，BP130/102mmHg，神志清楚，語言流利，身型巨大(BMI=37.5)，聲音低沉，手腳粗大，面貌粗獷，顴弓突出，眉弓高，口唇增厚，耳鼻寬大，雙呼吸音粗，可聞及濕啰音，叩診心界向兩側(cè)擴大，心率112次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部查體未見異常，雙下肢無指凹性水腫。入院輔助檢查：入室心電圖：竇性心律，I、V6導聯(lián)T波低平，aVL、V4、V5導聯(lián)倒置，見圖1。床旁胸片(2020年9月20日)：(1)心影增大，考慮心功能不全伴兩肺瘀血；(2)兩下肺少許滲出性病變；(3)左肺少許纖維性病變。NT-proBNP(2020年9月20日)14231.2pg/mL。降鈣素原：輕度升高(0.10ng/mL)，血沉正常(18mm/h)，空腹血糖7.63mmol/L，尿酸高(856μmol/L)。人血漿脂蛋白磷脂酶A2、病毒抗體系列、甲功五項、尿常規(guī)、復查心肌酶均未見異常。心臟超聲(2020年9月20日)：全心擴大，收縮功能減低，左房內(nèi)徑45.8mm，左室內(nèi)徑78.8mm，右房橫徑43mm×50mm，室間隔厚度12.3mm，左室后壁12.7mm，射血分數(shù)38%。三尖瓣輕度反流,少-中量心包積液(側(cè)心包腔深約9.8cm，后心包腔深約7.9cm，心尖腔深約10.4cm)。入院初步診斷：心力衰竭心功能IV級(NYHA分級)；肢端肥大癥？肺炎； 糖尿病待除外。

圖1 入室心電圖

結(jié)合患者面部特征及肢端肥大表現(xiàn)，不除外肢端肥大癥可能，請內(nèi)分泌科會診后完善口服葡萄糖生長激素抑制試驗(OGTT-GH):空腹生長激素(growth hormone，GH)26.44ng/mL(正常值≤1.00ng/mL)，60minGH 22.61 ng/mL，120minGH 26.27 ng/mL，180minGH 30.92ng/mL。血清IGF-I水平1399μg/L(正常值116～358 μg/L)。胰島素+C肽檢測：空腹胰島素51.57μU/mL，30min胰島素185.1μU/mL，60min空腹胰島素188.0μU/mL，120min胰島素165.9μU/mL，180min胰島素79.83μU/mL?？崭笴肽18.85ng/mL，30minC肽5.66ng/mL，60minC肽28.51ng/mL,120minC肽31.19ng/mL，180minC肽26.28ng/mL。性激素：催乳素偏高(504.8μIU/mL)，孕酮偏高(1.23nmol/L)，睪酮偏低(4.30nmol/L)。血漿皮質(zhì)醇測定8:00、16:00、24:00，促腎上腺皮質(zhì)激素未見明顯異常。垂體增強核磁：(1)垂體中部及左側(cè)占位性病變，考慮垂體瘤(大小約1.8cm×1.5cm×1.3cm)，病變與左側(cè)海綿竇及左側(cè)頸內(nèi)動脈海綿竇段關(guān)系密切；(2)垂體右后部異常信號，考慮Rathke’s囊腫可能；(3)兩側(cè)篩竇及上頜竇炎；(4)大枕大池，見圖2。

圖2 垂體增強核磁

入院后予抗感染、利尿以減輕心臟負荷、抑制心室重塑等綜合治療，喘息癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，復查NT-proBNP(2020年9月23日)：477.6ng/mL，腎功能(2020年9月24日)：尿素10.03mmol/L，肌酐110μmol/L，尿酸1060μmol/L。結(jié)合患者上述癥狀、體征、GH及垂體核磁結(jié)果，請神經(jīng)外科會診，診斷為生長激素型垂體腺瘤。但考慮患者目前心功能差不能耐受手術(shù)，暫給予肌肉注射善龍(注射用醋酸奧曲肽微球)20mg降低血清GH水平，28d為1個周期，待內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后行手術(shù)治療。于2020年9月30日行第一次肌內(nèi)注射善龍治療，治療后患者自行出院。出院診斷：生長激素型垂體腺瘤，肢端肥大癥性心肌病，心功能IV級(NYHA分級)。出院前(2020年9月29日)復查心臟超聲：左房52.2mm，左室62.3mm,室間隔12.4mm，左室后壁13.5mm，射血分數(shù)20%。左心及右室增大，左室壁增厚，左心功能明顯減低。出院后分別于2020年10月28日、11月25日、12月23日及2021年1月20日、3月18日在我院神經(jīng)外科接受善龍肌內(nèi)注射治療。每次注射前均行超聲心動圖檢查，結(jié)果見表1。

表1 多普勒超聲心動圖檢查結(jié)果

2 討論

肢端肥大癥是由GH長期高分泌引起的一種內(nèi)分泌代謝性疾病，絕大多數(shù)繼發(fā)于生長激素型垂體腺瘤。GH作用于肝臟，促進胰島素樣生長因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)分泌增加，持續(xù)過量的GH、IGF-1導致患者出現(xiàn)典型肢端肥大癥狀、體征，隨病程的持續(xù)發(fā)展，亦可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和糖代謝等多系統(tǒng)并發(fā)癥，其中以心血管并發(fā)癥最為常見。

中國肢端肥大癥診治共識(2021版)指出肢大診斷標準為OGTT-GH谷值≥1.0μg/L。該患者以典型面貌、肢端肥大為主要特征，入院完善OGTT-GH、IGF-1均明顯高于正常值上限，垂體增強核磁提示垂體瘤，肢端肥大癥診斷明確。肢端肥大癥通常起病隱匿，主要以心血管系統(tǒng)并發(fā)癥多見，主要表現(xiàn)為心臟增大，其次為高血壓、冠心病、室性心律失常和充血性心力衰竭等，即引起肢端肥大癥性心肌病[1]。肢端肥大癥性心肌病這一概念是于1957年Bridgen提出的，是指排除其他病因后，由肢端肥大癥所致的心臟結(jié)構(gòu)及功能異常[2]。主要臨床表現(xiàn)為雙心室肥厚、舒張及收縮功能障礙和瓣膜反流。肢端肥大癥性心肌病病程主要分三個階段：早期持續(xù)升高的GH、IGF-1使左右心室心肌細胞肥大，心肌收縮力增加，心排血量增加。在中期心肌肥厚更加明顯，心室舒張功能受損，運動時左心室射血分數(shù)下降。隨病程發(fā)展，最終發(fā)展為靜息狀態(tài)下收縮功能障礙和心力衰竭。本例為青年男性，本次入院以活動后喘息為主要表現(xiàn)，完善超聲心動圖提示左房、雙心室擴張(以左心室為主)，室間隔、左室后壁增厚，射血分數(shù)明顯下降,左心功能減低。完善檢驗及影像學檢查后可明確為肢端肥大癥所致的心臟結(jié)構(gòu)及功能障礙。追問病史訴既往無心血管疾病病史，故心功能不全病因與GH長期持續(xù)高分泌所致心臟結(jié)構(gòu)、功能改變相關(guān)，本次感染后導致充血性心力衰竭的急性發(fā)作。

肢端肥大癥性心肌病發(fā)病主要考慮與以下幾點相關(guān)：(1)過量的GH可以直接作用于心肌組織，使心肌細胞肥大。同時促進細胞外膠原沉積和淋巴細胞浸潤，使心肌纖維紊亂，引起心肌纖維化，導致雙心室向心性肥厚，從而影響心臟的收縮和舒張功能，從而導致充血性心力衰竭[1,3]；(2)GH是肝臟產(chǎn)生IGF-I的內(nèi)分泌啟動子，過量的GH通過間接作用IGF-I而促使器官組織生長發(fā)育。且早已有確鑿證據(jù)表明GH/IGF-I軸對心臟發(fā)育和心肌肥厚的調(diào)控有重要作用[4-6]。GH通過刺激局部IGF-I的產(chǎn)生而發(fā)揮作用，隨后IGF-I再通過旁分泌或自分泌機制促進組織生長[1]。在已有實驗中當給垂體切除的大鼠注射IGF-I后，包括心臟在內(nèi)的眾多器官均有顯著的促生長作用[7]。IGF-I作為一種內(nèi)分泌性生長因子通過體循環(huán)發(fā)揮作用，而心臟與其他組織、器官相比增大最為明顯，主要是因為GH受體基因在心肌細胞中的表達程度最高，GH通過增加心臟中IGF-I的含量從而誘導IGF-ImRNA的表達。因此IGF-I控制機體組織生長的旁分泌和自分泌機制的主要先決條件存在于心肌細胞中[8]。

肢端肥大癥另一常見的代謝并發(fā)癥為糖代謝異常，20%～56%的肢端肥大癥患者存在糖尿病，16%～64%存在糖耐量異常[9]。本例患者入院測空腹血糖>7.0mmol/L,完善糖耐量試驗可見胰島素呈高分泌狀態(tài)，提示患者存在胰島素抵抗。一方面，GH既可以促進肝糖原的生成又能抑制肌糖原的代謝。另一方面，GH促進肝臟產(chǎn)生過量IGF-1，間接促進胰島素微作用，導致胰島素抵抗，從而進一步發(fā)展為高胰島素血癥[10]。

肢端肥大癥的治療目標是盡早恢復生長激素、IGF-1正常水平。治療方法包括手術(shù)治療、放射治療及藥物治療[11]。本例患者垂體瘤診斷明確，首選經(jīng)蝶竇手術(shù)治療，但由于心功能差不能耐受手術(shù)，暫給予藥物治療。治療藥物包括長效生長抑素受體配體(somatostatin receptor ligands，SRLs)、多巴胺受體激動劑 (dopamine receptor agonists，DAs)和 GH受體拮抗劑三大類。本例患者給予善龍(注射用醋酸奧曲肽微球)治療。善龍是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺β細胞等處的生長抑素受體結(jié)合產(chǎn)生生物學效應(yīng)。對于肢端肥大癥患者，能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的有治療作用的血清奧曲肽水平，從而持續(xù)降低生長激素水平并使血清IGF-I水平降低。本例患者分別于2020年9月30日、10月28日、11月25日、12月23日及2021年1月20日、3月18日給予善龍治療，復查心臟彩超可見左、右心室較前明顯減小，左房較前減小，射血分數(shù)較前明顯增加。生長抑素類似物可使生長激素和IGF-1水平正常化，經(jīng)過1～3個月的短期治療，已被證明可有效降低左室后壁和室間壁厚度，長期治療效果更顯著[12]。由此可見，對于肢端肥大癥性心肌病患者來說，當生長激素水平下降至正常水平后，心臟結(jié)構(gòu)也會隨之改變，心功能得到相應(yīng)改善。馬馳原等[13]回顧分析13例肢端肥大癥性心肌病患者，在明確診斷的基礎(chǔ)上實行垂體腺瘤切除術(shù)后，其中8例術(shù)后心肌肥厚減輕或恢復正常，3例心肌肥厚明顯減輕。由此可見，經(jīng)蝶竇切除垂體瘤是肢端肥大癥的首選治療；因此，在給予藥物治療后，將心功能控制在III級之下，盡早手術(shù)可有效逆轉(zhuǎn)病變，獲得滿意的療效。

肢端肥大癥雖罕見，但并發(fā)癥多，病死率高。因此早期診斷、及時治療是限制肢端肥大癥性心肌病進展的最佳途徑，而治療該病的關(guān)鍵在于盡早恢復生長激素正常水平。無論是對心血管危險因素的控制、內(nèi)科藥物治療，還是外科手術(shù)切除垂體腺瘤，都有助于幫助逆轉(zhuǎn)其病理生理變化，降低心血管疾病的風險從而改善預后[8]。