樊 莉，曾 媛，謝向陽，劉 輝，熊 菁,3，張 瑩,3，原 源 （. 海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室, 上海

200433；2. 中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)療保障中心, 湖北武漢 430070；3. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 湖北武漢430065；4. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第九〇五醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥品供應(yīng)站, 上海 200052）

現(xiàn)代戰(zhàn)爭需要海陸空的協(xié)調(diào)配合，暈動病發(fā)生率的上升會嚴(yán)重降低軍事人員作戰(zhàn)效能，直接導(dǎo)致非戰(zhàn)斗減員。為減少海員出海暈動癥狀、配合部隊(duì)海訓(xùn)、進(jìn)一步提高戰(zhàn)斗力，積極防治暈動病意義重大[1]。研究和開發(fā)抗暈動和促醒藥物，減少暈動癥狀和維持大腦覺醒，維持戰(zhàn)士作戰(zhàn)能力已成為重要的軍事保障任務(wù)。鹽酸苯海拉明為組胺H1受體阻滯藥，競爭性地抑制H1受體介導(dǎo)反應(yīng)，具有顯著鎮(zhèn)靜及止吐、抗膽堿和局麻等作用。咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥，能提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷含量，其作用包括：興奮大腦皮質(zhì)，提高其注意力及工作效率，增強(qiáng)警覺性和減少疲乏感，提高警惕性和維持持久的工作能力等[2]。鹽酸苯海拉明和咖啡因的復(fù)方制劑可同時實(shí)現(xiàn)抗暈動和促醒效果。

口腔崩解片是一種速釋新劑型，可在無水條件下(或僅有少量水)在口腔中快速崩解，不需要咀嚼，將片劑置于舌面，藥物可隨吞咽動作進(jìn)入消化道，特別適用于空運(yùn)、海訓(xùn)和乘駕人員使用[3]。本課題利用其上述特點(diǎn)研制了鹽酸苯海拉明咖啡因口腔崩解片。

1 儀器和試藥

鹽酸苯海拉明（啟東東岳藥業(yè)有限公司，批號DH-201812104）；咖啡因（山東新華制藥股份有限公司，批號16112122）；硬脂酸（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號20190909）；微晶纖維素（Asahi KASET Inc. Lot.No. 7981）；甘露醇（ROQUETTE Inc. Lot.No. E699G）；阿司帕坦（湖南九典宏陽制藥有限公司，批號TF23190601）；藍(lán)莓香精（汕頭市龍湖區(qū)金富高生物技術(shù)有限公司，批號20191226）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號101420190801）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料有限公司，批號1803046）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Asahi KASET Inc.Lot.No. X81373）。

20B粉碎機(jī)（衡陽城北藥械設(shè)備廠）；DHG-9626A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；HX202Z電子天平（慈溪市天東衡器廠）；PTQ-A30000電子天平（華志科學(xué)儀器有限公司）；ZPW17旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天駒制藥機(jī)械有限公司）；YPJ-200B片劑硬度計（上海黃海藥檢儀器有限公司）；DPB-140E平板式自動泡罩包裝機(jī)（浙江華聯(lián)制藥機(jī)械股份有限公司）；RCZ-6C3藥物溶出度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；SY-2D片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；高效液相色譜儀（美國Waters公司）；色譜柱Agilent ZORBAX SB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

處方中含主藥鹽酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg，平均片重450 mg。鹽酸苯海拉明有明顯的麻味和苦味，咖啡因略有苦味，將鹽酸苯海拉明與硬脂酸熔融制粒，并在處方中加入甘露醇、阿司帕坦、藍(lán)莓香精以達(dá)到矯味要求。主藥及處方中輔料分別過80目篩，60℃烘干，稱取處方量鹽酸苯海拉明顆粒和咖啡因、甘露醇、阿司帕坦、藍(lán)莓香精等，采用等量遞加法充分混合均勻，過60目篩，直接壓片，制備口腔崩解片。

2.2 矯味劑考察

2.2.1 鹽酸苯海拉明顆粒中硬脂酸用量

鹽酸苯海拉明的麻味和苦味明顯，單用甜味劑和芳香劑不足以掩蓋其不良口感[4]。通過硬脂酸與藥物熔融制?？蛇_(dá)到掩味的效果，且工藝簡單[5]。按表1比例稱取硬脂酸和鹽酸苯海拉明，研磨混合均勻，65～70 ℃水浴加熱，攪拌至硬脂酸全部熔融后，持續(xù)攪拌10 min，將熔融混合物迅速冷卻固化，粉碎，過60目篩，40℃干燥4 h。

表1 不同鹽酸苯海拉明與硬脂酸比例對口崩片口感的影響

硬脂酸比例過高會引起片劑崩解遲緩、硬度過大甚至黏沖等工藝問題，比例為1∶1時，其口感相對較好，對片劑崩解和壓片工藝影響不明顯。鹽酸苯海拉明與硬脂酸比例用量最終定為1∶1。

2.2.2 甜味劑和芳香劑

加入甜味劑和芳香劑進(jìn)一步改善口崩片口感。將阿司帕坦、甜菊素、甜菊總苷和甜菊糖苷四種矯味劑分別按4%（w/w）加入。阿司帕坦組口感較甜、略苦。其余矯味劑均不能很好改善口感。將藍(lán)莓香精、草莓香精、水蜜桃香精、蘋果香精、菠蘿、檸檬、香橙香精分別按1%（w/w）加入。藍(lán)莓香精組效果最佳。

2.3 填充劑考察

甘露醇是常用的口崩片矯味型填充劑，流動性好，可用于粉末直接壓片，口感清涼。微晶纖維素（MCC）是目前應(yīng)用最廣的一種填充劑，可壓性好，有一定崩解性。采用甘露醇和MCC作為填充劑，以保證其良好的口感和可壓性。

2.3.1 甘露醇用量的考察

甘露醇低于30 mg時，口感改善不明顯；用量在45～65 mg時，有一定的清涼感；用量過多影響片劑成形性。選擇其用量為45 mg。

2.3.2 MCC用量考察

處方中MCC用量低于170 mg時，片劑崩解性和流動性較差，大于210 mg時，片重較大。最佳區(qū)間為170～210 mg。

2.4 崩解時間測定方法

將口崩片崩解籃固定于支架上，浸入1 000 ml杯中，杯內(nèi)盛有溫度為（37±1）℃的水約900 ml，調(diào)節(jié)水位高度使不銹鋼管最低位時，篩網(wǎng)在水面下(15±1) mm。啟動振蕩器。取本品1片，置上述不銹鋼管中進(jìn)行檢查，應(yīng)在60秒內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，可作完全崩解[6]。

2.5 崩解劑考察

考察交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）以及羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素4種崩解劑的崩解效果。相同劑量下，CCMCNa崩解性最好，片劑崩解最快。篩選處方中CCMCNa用量，結(jié)果見表2。CCMC-Na為5.5%時崩解速度最快。

表2 CCMC-Na用量對口崩片崩解時限的影響

2.6 潤滑劑選擇

十二烷基硫酸鈉（SDS）可降低表面張力，加速口崩片的崩解和溶出。通常其作為片劑輔料時，用量控制在2%之內(nèi)。將SDS用量在3～8 mg之間進(jìn)行處方優(yōu)化。以硬脂酸鎂為潤滑劑流動性較好，片面較光滑。將硬脂酸鎂用量在0.5%～1.5%之間進(jìn)行處方優(yōu)化。

2.7 鹽酸苯海拉明咖啡因口崩片正交設(shè)計處方優(yōu)化

控制片劑中矯味劑和甘露醇的用量不變，設(shè)計正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化處方中MCC、CCMC-Na、SDS和硬脂酸鎂的用量，以硬度、體外崩解時間、外觀形態(tài)為評價指標(biāo)，設(shè)計4因素3水平的正交試驗(yàn)，根據(jù)因素水平表進(jìn)行L9（34）的正交試驗(yàn)，見表3-5。

表3 正交因素水平表

綜上，最終確定鹽酸苯海拉明口崩片最佳處方為鹽酸苯海拉明25 mg、咖啡因60 mg、硬脂酸25 mg、阿司帕坦40 mg、藍(lán)莓香精7 mg、甘露醇45 mg、MCC 210 mg、CCMC-Na 25 mg、SDS 8 mg、硬脂酸鎂5 mg，總片重450 mg。

2.8 溶出度檢查

2.8.1 含量測定研究

（1）標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

精密稱取鹽酸苯海拉明對照品和咖啡因?qū)φ掌?，分別配制成19.72、29.59、49.31、98.62、197.24 μg/ml的 鹽 酸 苯 海 拉 明 及55.80、83.70、139.50、279.00、558.00 μg/ml的咖啡因標(biāo)準(zhǔn)液。液相進(jìn)樣20 μl，以對照品濃度為橫坐標(biāo)，以峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸處理，計算回歸方程及相關(guān)系數(shù)。得鹽酸苯海拉明回歸方程A=1.657 3C+4.146 4（r=0.999 9）n=5，咖啡因回歸方程A=31.688C+68.972（r=0.999 9）n=5。鹽酸苯海拉明在55.80～558 μg/ml，咖啡因在19.72～197.24 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

表4 正交試驗(yàn)表及結(jié)果

表5 崩解時間方差分析結(jié)果

（2）回收率試驗(yàn)

配制每1 ml中約含1.0 mg鹽酸苯海拉明、2.4 mg咖啡因的對照品儲備液。取空白片20片，研細(xì)，精密稱取100 mg，分別配制成供試品溶液濃度為80%、100%、120%的溶液，平行操作3份。搖勻，過濾，每份連續(xù)進(jìn)樣3針，計算回收率，鹽酸苯海拉明的回收率為92%～105%，咖啡因的回收率為95%～102%，即為符合要求。

結(jié)果顯示，鹽酸苯海拉明回收率為92.01%～96.25%，咖啡因的回收率為96.93%～99.53%，符合要求，見表6。

表6 鹽酸苯海拉明含量測定回收率測定結(jié)果

2.8.2 鹽酸苯海拉明溶出度

按照《中國藥典》2020年版片劑溶出度測定方法[6]，取本品，按照溶出度與釋放度測定法（籃法），以1% SDS 500 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作。45 min時，取溶出介質(zhì)5 ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸苯海拉明對照品，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每l ml中約含50 μg的溶液，作為對照品溶液。按照鹽酸苯海拉明含量測定項(xiàng)下的色譜條件，進(jìn)樣體積20 μl，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。結(jié)果符合規(guī)定，詳見表7。

2.8.3 咖啡因溶出度

參照相關(guān)文獻(xiàn)，取本品，照溶出度與釋放度測定法（漿法），以900 ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，依法操作。30 min時，取溶出介質(zhì)5 ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取咖啡因?qū)φ掌?，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每l ml中約含60 μg的溶液，作為對照品溶液。進(jìn)樣體積20 μl，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。結(jié)果符合規(guī)定，詳見表7。

表7 鹽酸苯海拉明咖啡因口崩片溶出度測定結(jié)果

3 討論

由于口崩片的特殊性，在研發(fā)過程中應(yīng)特別關(guān)注其口感及崩解特性[7]。本研究的重點(diǎn)是鹽酸苯海拉明苦麻口感的掩味和片劑口腔崩解性能。本文采用鹽酸苯海拉明與硬脂酸熔融制粒法，通過調(diào)整硬脂酸比例，掩蓋苦麻味。并通過甜味劑和芳香劑的加入，進(jìn)一步優(yōu)化口感。本實(shí)驗(yàn)考察了多種崩解劑，確定交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）崩解效果最好。通過正交設(shè)計法，以硬度、體外崩解時間、外觀形態(tài)為評價指標(biāo)，考察了填充劑、崩解劑、潤滑劑的用量，篩選出最佳處方。并建立了鹽酸苯海拉明和咖啡因HPLC含量分析方法，能準(zhǔn)確地測定鹽酸苯海拉明和咖啡因的含量。