邢信昊，陳林林，凌忠毅，王 彥 （. 海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系軍特藥研究中心, 上海 00433；. 福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 福建 福州 350）

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的免疫反應(yīng)失調(diào)而引發(fā)危及生命的多器官功能障礙[1]，是感染致死的首要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有4 700萬(wàn)～5 000萬(wàn)膿毒癥病例，膿毒癥相關(guān)死亡人數(shù)至少為1 100萬(wàn)[2]，約占全年總死亡人數(shù)的1/5。膿毒癥的病理生理學(xué)過(guò)程包含宿主全身過(guò)度炎癥反應(yīng)和免疫抑制的復(fù)雜相互作用，其中,免疫抑制會(huì)導(dǎo)致院內(nèi)感染和體內(nèi)病毒重激活，甚至出院后長(zhǎng)期持久的免疫失能狀態(tài)，膿毒癥患者在免疫麻痹期的累積病死率約為總病死率的90%[3]。膿毒癥免疫麻痹主要表現(xiàn)為細(xì)胞因子分泌失調(diào)、抗原提呈細(xì)胞功能減弱、T細(xì)胞亞群穩(wěn)態(tài)失衡[4]，最終造成機(jī)會(huì)性感染的易感性增加。然而，臨床上對(duì)于膿毒癥的治療手段十分有限，阻斷TNF-α[5-6]、TLR4[7-8]等控制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的免疫抑制療法在臨床試驗(yàn)中也相繼失??；幸運(yùn)的是，糾正膿毒癥免疫麻痹的免疫激活療法異軍突起，為膿毒癥治療帶來(lái)了曙光，且許多療法已被臨床試驗(yàn)證實(shí)有效。本文對(duì)基于免疫麻痹糾正的膿毒癥免疫療法研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞因子相關(guān)療法

細(xì)胞因子在膿毒癥的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要作用，細(xì)胞因子表達(dá)譜的變化是免疫麻痹狀態(tài)的重要標(biāo)志。主要表現(xiàn)為IL-10等抑炎因子分泌增加，TNF-α等促炎因子分泌減少，進(jìn)而負(fù)性調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，加重免疫抑制狀態(tài)。細(xì)胞因子不僅可以作為生物標(biāo)志物判斷免疫麻痹狀態(tài)，從而引導(dǎo)臨床給藥，還可以作為有效的膿毒癥免疫治療手段。

1.1 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子

粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）是一種造血生長(zhǎng)因子，因能使骨髓祖細(xì)胞增殖分化形成粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的集落而得名[9]。GM-CSF能激活單核細(xì)胞和粒細(xì)胞，促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞的成熟，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，并參與iNKT細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)分化[10]。GM-CSF受體下游包括JAK2/STAT5、ERK、NF-κB和PI3K-Akt等關(guān)鍵通路，能夠上調(diào)單核/巨噬細(xì)胞中的MHC II類(lèi)分子表達(dá)[11]。重組蛋白藥物沙格司亭（Sargramostim）在臨床上已用于各種原因引起的白細(xì)胞或粒細(xì)胞減少癥。在肥胖伴糖尿病的膿毒癥小鼠中，GM-CSF通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬能力和ROS產(chǎn)生能力從而改善膿毒癥的生存[12]。GM-CSF還能通過(guò)促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞選擇性轉(zhuǎn)化來(lái)減輕膿毒癥誘導(dǎo)的急性腎損傷，并提高生存率[13]。Presneill等[14]納入伴有急性呼吸窘迫綜合征的18例重度膿毒癥患者的II期臨床試驗(yàn)顯示，GM-CSF治療使PaO2/FiO2改善，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，但未能改善肺外器官功能以及生存率。Drossou-Agakidou等[15]對(duì)56例新生兒膿毒癥患者的臨床試驗(yàn)表明，GMCSF能使表達(dá)HLA-DR的單核細(xì)胞數(shù)量顯著增加。Meisel等[16]納入38例膿毒癥免疫抑制患者的II期臨床試驗(yàn)表明，mHLA-DR引導(dǎo)的GM-CSF治療對(duì)恢復(fù)單核細(xì)胞免疫功能安全有效，且能縮短通氣時(shí)間并改善臨床評(píng)分。Hall等[17]對(duì)17例小兒膿毒癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明，GM-CSF可以恢復(fù)TNF-α產(chǎn)生能力，有效預(yù)防院內(nèi)感染。Leentjens等[18]納入18例健康志愿者的臨床研究表明，GMCSF對(duì)人內(nèi)毒素血癥后免疫麻痹具有逆轉(zhuǎn)趨勢(shì)。另有預(yù)計(jì)120例患者參與的IV期臨床試驗(yàn)將研究GM-CSF對(duì)小兒膿毒癥免疫麻痹的逆轉(zhuǎn)作用，目前還在進(jìn)行中（NCT03769844）。對(duì)于全球大流行的COVID-19，既有GM-CSF療法走向臨床試驗(yàn)（NCT04326920），也有針對(duì)炎癥因子風(fēng)暴的GMCSF阻斷療法初見(jiàn)成效[19-20]?？梢?jiàn)，GM-CSF是一種有潛力的膿毒癥免疫療法，但仍需準(zhǔn)確有效的生物標(biāo)志物來(lái)有效區(qū)分患者的免疫狀態(tài)，以確定其給藥時(shí)機(jī)。

1.2 干擾素γ

干擾素γ（IFN-γ）也稱(chēng)II型干擾素，是一種主要由NK細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在抗感染和抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。能激活多種免疫細(xì)胞，并誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞MHC分子的表達(dá)[21]。D?cke等[22]通過(guò)臨床研究表明，IFN-γ能恢復(fù)膿毒癥患者的單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)以及LPS誘導(dǎo)的TNF-α應(yīng)答。Leentjens等[18]納入18例健康志愿者的臨床研究表明，IFN-γ能降低免疫麻痹狀態(tài)下的IL-10水平，增加單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)，并增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的TNF-α應(yīng)答。Delsing等[23]的研究為IFN-γ輔助免疫治療可恢復(fù)真菌膿毒癥患者的免疫功能提供了證據(jù)，評(píng)估IFN-γ治療念珠菌血癥患者的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT04979052）。在COVID-19重癥患者中，IFN-γ水平表現(xiàn)出嚴(yán)重低下[24]。有病例報(bào)告稱(chēng)，IFN-γ能恢復(fù)重癥COVID-19患者的mHLA-DR，因此呼吁更多mHLA-DR低下的重癥患者采用IFN-γ治療[25]。雖然一般認(rèn)為IFN-γ有助于增強(qiáng)病原清除能力，但也有研究表明膿毒癥早期血漿IFN-γ升高不利于繼發(fā)念珠菌感染的清除和個(gè)體生存[26]，因此，仍需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來(lái)探索用藥指征和給藥時(shí)機(jī)。

1.3 白介素7

白介素7（IL-7）最初被認(rèn)為是一種T細(xì)胞和B細(xì)胞前體的生長(zhǎng)因子，該信號(hào)對(duì)整個(gè)淋巴細(xì)胞群體的發(fā)育和維持至關(guān)重要，包括T細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞[27]。IL-7R信使RNA的低表達(dá)與膿毒性休克患者28 d病死率獨(dú)立相關(guān)[28]。IL-7治療有望改善膿毒癥的淋巴細(xì)胞減少癥以及T細(xì)胞功能障礙。在小鼠膿毒癥模型中，IL-7可增強(qiáng)T細(xì)胞的生存、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能，并改善小鼠生存情況[29]。IL-7改善小鼠膿毒癥后的免疫功能障礙，并提高真菌二次打擊模型[30]和銅綠假單胞菌二次打擊模型[31]的存活率。IL-7治療還可以通過(guò)γδ T細(xì)胞IL-17的產(chǎn)生，在膿毒癥小鼠模型中加速中性粒細(xì)胞募集和細(xì)菌清除[32]。在膿毒癥患者中，IL-7能恢復(fù)失能T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的能力，且效果優(yōu)于PD-L1抗體和OX40L[33]。Venet等[34]納入70例膿毒癥休克患者的體外臨床前研究表明，IL-7能恢復(fù)離體淋巴細(xì)胞增殖，恢復(fù)離體CD4+和CD8+效應(yīng)T細(xì)胞增殖，恢復(fù)離體CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的IFNγ產(chǎn)生。Venet等[35]還證明IL-7治療改善膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞的mTOR激活、GLUT1表達(dá)和葡萄糖攝取，通過(guò)免疫代謝途徑使T細(xì)胞增殖增強(qiáng)。Francois等[36]納入27名患者的臨床研究表明，IL-7治療能促進(jìn)T細(xì)胞增殖和激活，逆轉(zhuǎn)CD4+和CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的減少，這是膿毒癥免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制。遺憾的是，最近一項(xiàng)考察重組人IL-7（CYT107）對(duì)膿毒癥患者淋巴細(xì)胞重構(gòu)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)因藥動(dòng)學(xué)問(wèn)題而終止（NCT03821038）。由于T細(xì)胞功能障礙和大量凋亡是嚴(yán)重COVID-19患者的重要特征[37]，因此，IL-7可能對(duì)COVID-19相關(guān)膿毒癥的治療有廣泛的前景。目前已經(jīng)證實(shí)，IL-7能夠恢復(fù)COVID-19患者離體T細(xì)胞的IFN-γ產(chǎn)生能力[38]，恢復(fù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)至對(duì)照組的2倍以上[39]。

1.4 白介素15

白介素15（IL-15）是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子家族的成員，是一種具有治療潛力的多能分子，主要由髓系細(xì)胞表達(dá)，作用于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞[40]。在動(dòng)物模型中，IL-15可阻止免疫細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)先天和適應(yīng)性免疫功能障礙，并提高膿毒癥小鼠的生存率[41]。IL-15顯著改善膿毒癥誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，增加NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量，增加IFN-γ水平，從而改善膿毒癥動(dòng)物的生存情況[42-43]。由于IL-15能維持炎癥細(xì)胞因子的平衡以及NKT細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，有學(xué)者建議將其作為COVID-19免疫調(diào)節(jié)治療的可行手段[40]。但I(xiàn)L-15用于膿毒癥的治療還存在爭(zhēng)議，比如，IL-15強(qiáng)激動(dòng)劑未能改善燒傷膿毒癥小鼠的細(xì)菌清除和生存情況[43]，IL-15能通過(guò)抑制糜蛋白酶活性抑制肥大細(xì)胞依賴(lài)的抗菌反應(yīng)[44]，甚至IL-15可能加重膿毒癥的嚴(yán)重程度[45]。由此可見(jiàn)，需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來(lái)確定IL-15的安全性、有效性，并確定其合理的給藥時(shí)機(jī)。

2 免疫檢查點(diǎn)相關(guān)療法

免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)相關(guān)療法在惡性腫瘤的治療中逐漸趨于成熟。而膿毒癥患者中存在著與惡性腫瘤相似的免疫抑制狀態(tài)，這為膿毒癥的治療帶來(lái)了新的思路，是目前膿毒癥免疫治療中最有潛力的策略之一。

2.1 程序性死亡受體1/配體1抗體

程序性死亡受體1/配體1（PD-1/PD-L1）是T細(xì)胞活化的負(fù)性共刺激信號(hào)，是重要的免疫檢查點(diǎn)，近年來(lái)在腫瘤免疫治療中大放異彩。PD-1/PDL1在膿毒癥中表達(dá)上調(diào)，且T細(xì)胞失能和耗竭是膿毒癥免疫抑制的重要機(jī)制之一，因此，阻斷PD-1/PD-L1軸有望糾正膿毒癥免疫抑制，改善患者預(yù)后。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予PD-1抗體能逆轉(zhuǎn)免疫功能障礙，提高膿毒癥小鼠的生存率[46]。對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)性的真菌膿毒癥，PD-1/PD-L1抗體也顯著恢復(fù)IFN-γ和MHC II類(lèi)分子表達(dá)，提高生存率[47]。研究表明，膿毒癥患者免疫功能缺陷與PD-1/PDL1表達(dá)相關(guān)，阻斷PD-1/PD-L1可通過(guò)抑制T細(xì)胞耗竭和逆轉(zhuǎn)單核細(xì)胞功能障礙改善膿毒癥患者的生存[48-49]。而上調(diào)PD-L1則會(huì)延遲患者中性粒細(xì)胞凋亡，并在膿毒癥小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭写龠M(jìn)肺損傷[50]。此外，阻斷PD-1可以改善急性肝損傷中Kupffer細(xì)胞的細(xì)菌清除，并發(fā)揮對(duì)小鼠膿毒癥的保護(hù)作用[51]。阻斷PD-1/PD-L1軸的優(yōu)勢(shì)主要在于目前已上市多種成熟的抗體藥物，并已經(jīng)廣泛用于腫瘤的治療，具有相對(duì)高的安全性。對(duì)于具有明顯免疫抑制指征的嚴(yán)重膿毒癥患者，很多研究者都建議使用抗PD-1/PD-L1療法，我們也期待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以證明其治療膿毒癥的有效性。

2.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4抗體

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（CTLA-4）也是重要的免疫檢查點(diǎn)，能與膜受體CD80/CD86結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化。在膿毒癥患者中，CTLA-4在T細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)[52]。在動(dòng)物模型中，CTLA-4抗體能逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞凋亡，提高原發(fā)性和繼發(fā)性膿毒癥小鼠的生存率[53]。對(duì)于原發(fā)和繼發(fā)性的真菌膿毒癥，CTLA-4抗體也顯著恢復(fù)IFN-γ和MHC II類(lèi)分子表達(dá)，改善小鼠生存率[47]。與抗PD-1/PDL1療法類(lèi)似，抗CTLA-4療法在腫瘤免疫治療中有著廣泛的研究和應(yīng)用，為膿毒癥相關(guān)免疫抑制的治療奠定了基礎(chǔ)。

2.3 T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3抗體

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）是一種免疫抑制性受體分子，主要表達(dá)在多種T細(xì)胞表面。TIM-3在膿毒癥患者T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，能介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用[52]。在膿毒癥中，TIM-3基因多態(tài)性與膿毒癥患者生存率以及G+菌的易感性有顯著關(guān)聯(lián)[54]。TIM-3能在CD4+T細(xì)胞中抑制NF-κB通路，從而介導(dǎo)免疫抑制[55]。使用α-乳糖阻斷TIM-3能夠逆轉(zhuǎn)CD8+T細(xì)胞和NKT細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)膿毒癥的保護(hù)作用[56-57]。使用抗體阻斷TIM-3能恢復(fù)膿毒癥患者離體的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能[58]。因此，TIM-3阻斷療法是一種有潛力的膿毒癥免疫治療手段，TIM-3抗體在腫瘤免疫治療中的研究也為該手段提供了參考。

2.4 淋巴細(xì)胞激活基因3抗體

淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）是一種表達(dá)在T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面的免疫抑制性受體，能介導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，發(fā)揮免疫抑制作用。LAG-3在膿毒癥患者T細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)[52]。在膿毒癥小鼠中，LAG-3敲除或阻斷可保護(hù)其免受膿毒癥相關(guān)免疫功能障礙，包括逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞凋亡和IFN-γ分泌等，從而改善細(xì)菌清除和生存率[59]。阻斷LAG-3可能成為新的膿毒癥免疫治療手段，然而其對(duì)膿毒癥轉(zhuǎn)歸的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明。

2.5 B/T-淋巴細(xì)胞衰減因子抗體

B/T-淋巴細(xì)胞衰減因子（BTLA）是一種重要的共抑制受體，能夠負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化。在膿毒癥中，BTLA促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，已被證明是膿毒癥免疫抑制的生物標(biāo)志物和中介物[60]。BTLA在膿毒癥小鼠CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)增加，與這些細(xì)胞在膿毒癥中的減少有關(guān)[61]。BTLA負(fù)向調(diào)節(jié)髓系樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟及其吞噬和殺菌能力[62]。在小鼠膿毒癥模型中，BTLA敲除小鼠表現(xiàn)出更高的存活率和對(duì)器官損傷的保護(hù)[63]。但也有研究表明，低BTLA+T細(xì)胞比例與膿毒癥患者高病死率有關(guān)[64]。BTLA可抑制TLR4反應(yīng)，激活BTLA可能對(duì)LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克有治療作用[65]。綜上所述，在膿毒癥中阻斷BTLA的安全性和有效性仍需論證，并且若在炎癥因子風(fēng)暴期間給予BTLA抗體很有可能不利于膿毒癥的治療。

2.6 T細(xì)胞免疫球蛋白免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域抗體

T細(xì)胞免疫球蛋白免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域（TIGIT）是淋巴細(xì)胞表面的一種負(fù)性免疫共刺激分子，其配體有CD155、CD112和CD113等。膿毒癥和膿毒癥休克患者T細(xì)胞上TIGIT表達(dá)顯著上調(diào)，且TIGIT+T細(xì)胞比例升高與炎癥反應(yīng)加重和器官損傷有關(guān)[66]。阻斷TIGIT配體CD155可逆轉(zhuǎn)樹(shù)突狀細(xì)胞功能障礙，改善膿毒癥小鼠的生存[67]。在伴有惡性腫瘤的小鼠中，給予TIGIT抗體能夠逆轉(zhuǎn)膿毒癥導(dǎo)致的T細(xì)胞凋亡并改善生存率[68]。引人注目的是，使用TIGIT抗體可以恢復(fù)膿毒癥患者離體T細(xì)胞的功能[66]，提示阻斷TIGHT可能是膿毒癥免疫治療的新方法。

2.7 腫瘤壞死因子受體超家族成員4抗體

腫瘤壞死因子受體超家族成員4（OX40，TNFRSF4）是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞表面的正性免疫共刺激分子，能與其配體OX40L結(jié)合，介導(dǎo)T細(xì)胞增殖和活化。OX40激動(dòng)性抗體不僅能逆轉(zhuǎn)膿毒癥誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡和失能，提高膿毒癥小鼠的存活率，還能改善膿毒癥患者外周血淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞功能[69]。對(duì)膿毒癥患者的T細(xì)胞離體給予OX-40L，能增加其IFN-γ產(chǎn)生能力[33]。激活OX40/OX40L軸可能對(duì)逆轉(zhuǎn)膿毒癥的免疫抑制狀態(tài)具有積極意義，伴隨著更多基礎(chǔ)和臨床研究，OX40激動(dòng)性抗體可能成為膿毒癥免疫治療的新方法。

3 其他免疫活性物質(zhì)療法

3.1 胸腺肽α1

胸腺肽α1（Thymosin α1, Tα1）是一種多肽類(lèi)激素，主要作用于T細(xì)胞免疫，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫，逆轉(zhuǎn)免疫缺陷。合成多肽藥物胸腺法新（Thymalfasin）作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，臨床上已應(yīng)用于病毒性肝炎、膿毒癥等多種疾病的免疫增強(qiáng)治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Tα1能促進(jìn)Treg細(xì)胞凋亡從而改善膿毒癥小鼠生存率[70]，通過(guò)Notch通路減輕膿毒癥大鼠的肺損傷[71]。Tα1與激素聯(lián)用能改善膿毒癥小鼠免疫功能和生存情況[72-73]。Zhang等[74]納入120例耐藥菌感染的膿毒癥患者的臨床研究表明，聯(lián)合Tα1和烏司他丁的免疫調(diào)節(jié)治療可使T細(xì)胞增多，膿毒癥患者的生存率升高。Han等[75]對(duì)納入915名參與者的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合烏司他丁和Tα1的免疫調(diào)節(jié)治療顯著改善膿毒癥患者的全因死亡率、炎癥介質(zhì)和機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間。Chen等[76]納入42例膿毒癥休克患者的臨床研究表明，Tα1能顯著增加多種免疫細(xì)胞數(shù)量，患者的平均無(wú)熱期、ICU住院天數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間以及28天病死率均明顯降低。Wu等[77]納入361例重癥膿毒癥患者的臨床研究表明，Tα1能逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，改善mHLA-DR水平和28日生存率。另有一項(xiàng)納入1 106名患者的多中心臨床試驗(yàn)研究了Tα1對(duì)膿毒癥的安全性和有效性（NCT02867267），結(jié)果尚未公布。在COVID-19及其相關(guān)膿毒癥中，Tα1能恢復(fù)淋巴細(xì)胞減少和逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，從而降低患者病死率[78]。但也有研究認(rèn)為，Tα1可能對(duì)恢復(fù)COVID-19患者的CD4+和CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)或清除病毒沒(méi)有益處[79]，不能降低COVID-19相關(guān)死亡率[80-81]，甚至Tα1的使用可能不利于COVID-19患者的臨床康復(fù)[82]。因此，還需要對(duì)Tα1在COVID-19以及膿毒癥中的應(yīng)用進(jìn)行更謹(jǐn)慎和充分的研究，一項(xiàng)Tα1治療COVID-19伴淋巴細(xì)胞減少癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT04487444）。

3.2 富含IgA和IgM的免疫球蛋白

富含IgA和IgM的免疫球蛋白（IgGAM）是一類(lèi)多組分的免疫效應(yīng)物質(zhì)，主要通過(guò)介導(dǎo)調(diào)理作用、中和抗原以及調(diào)節(jié)Fc受體表達(dá)等方式發(fā)揮在膿毒癥中的治療作用[83]。相關(guān)藥物五球蛋白（Pentaglobin）已在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)膿毒癥的有益作用[84-85]。在小鼠膿毒癥模型中，靜注IgGAM能夠改善小鼠的行為學(xué)缺陷[86]。在重癥耐藥菌感染患者中使用IgGAM，能改善免疫功能和生存情況[87]，提示IgGAM是膿毒癥中一種有潛力的免疫輔助療法。然而，IgGAM的使用還存在爭(zhēng)議，存在多種不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，而且缺乏明確的生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)給藥。目前，一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥休克患者的基于血清IgM滴度的IgGAM治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT04182737）。IgGAM作為輔助療法，是一種有潛力的膿毒癥免疫治療手段。

4 總結(jié)

免疫麻痹是導(dǎo)致膿毒癥中晚期患者死亡的主要原因，糾正免疫麻痹狀態(tài)是膿毒癥治療的重要方向，需要基礎(chǔ)研究和臨床研究的共同努力。細(xì)胞因子療法、免疫檢查點(diǎn)相關(guān)療法以及其他免疫療法已經(jīng)成熟應(yīng)用于腫瘤的免疫治療，也有望糾正膿毒癥中的免疫麻痹。膿毒癥免疫治療面臨的主要問(wèn)題是判斷患者的免疫狀態(tài)，從而確定最佳干預(yù)策略和干預(yù)時(shí)機(jī)。專(zhuān)家共識(shí)[88]推薦mHLA-DR作為考察天然免疫抑制的首選指標(biāo)，同時(shí)結(jié)合監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞功能、NK細(xì)胞計(jì)數(shù)和功能及補(bǔ)體水平來(lái)了解患者天然免疫狀態(tài)；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為膿毒癥患者適應(yīng)性免疫功能障礙的快速篩查指標(biāo)；通過(guò)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、分化、增殖和分泌功能來(lái)監(jiān)測(cè)膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞功能；通過(guò)血清Ig定量來(lái)監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞功能。最近開(kāi)展的一項(xiàng)多國(guó)多中心的膿毒癥個(gè)性化免疫治療試驗(yàn)（NCT04990232），試驗(yàn)根據(jù)膿毒癥患者血清鐵蛋白升高（表明過(guò)度炎癥）或單核細(xì)胞HLA-DR量降低（表明免疫抑制），分別給予炎癥抑制劑IL-1R拮抗劑阿那白滯素或免疫激活劑IFN-γ治療，這項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)區(qū)分膿毒癥患者的免疫學(xué)特征，從而確定最佳干預(yù)策略和干預(yù)時(shí)機(jī)?？傊S著免疫麻痹生物標(biāo)志物研究的深入，膿毒癥免疫治療將有更廣闊的應(yīng)用前景。