張小溪，孫文君

Lesch-Nyhan綜合征（Lesch-Nyhan syndrome，LNS）是由于次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）的突變，導(dǎo)致次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤不能轉(zhuǎn)換為次黃嘌呤核苷酸（IMP）和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（GMP），而是降解為尿酸，臨床多出現(xiàn)無(wú)法糾正的高尿酸血癥，是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳性疾病，位于Xq26染色體上。男性多發(fā)。在美國(guó)，其發(fā)生率約為 1/380 000［1］，目前，該病相關(guān)的遺傳學(xué)特征及基因突變位點(diǎn)認(rèn)識(shí)仍有限，現(xiàn)回顧性分析2021年7月武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院收治的1例以尿酸異常升高為主要表現(xiàn)的LNS病兒臨床資料，通過(guò)研究該病兒臨床表型及遺傳學(xué)特點(diǎn)，提高對(duì)LNS的認(rèn)識(shí)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1 臨床資料

男，6月齡，因“6月豎頸不穩(wěn)”就診，病兒自3月齡起發(fā)現(xiàn)豎頸不穩(wěn)，拉起時(shí)頭頸后仰，容易伸吐舌頭，情緒變化時(shí)易誘發(fā)，訴無(wú)故哭吵較為頻繁，毛發(fā)生長(zhǎng)緩慢。病兒系第3胎第3產(chǎn)，足月順產(chǎn)。出生體質(zhì)量3.2 kg，第一胎和第二胎均為順產(chǎn)女?huà)?，病兒雙親體健，為非近親關(guān)系。否認(rèn)特殊家族遺傳病史。體格檢查：身長(zhǎng)60 cm，體質(zhì)量6.5 kg，頭圍40 cm，神清，左側(cè)眼瞼下垂，豎頸不穩(wěn)，雙手握拳，拇指內(nèi)收，四肢肌張力增高，雙側(cè)膝腱反射陽(yáng)性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血?dú)夥治鑫匆?jiàn)明顯異常，肝功能及電解質(zhì)未見(jiàn)明顯異常，腎功能：尿酸620 μmol/L，雙側(cè)大腦半球體感誘發(fā)電位（SEP）異常，左耳側(cè)腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（BAEP）異常，事件相關(guān)電位（ERP）異常，液相串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)血氨基酸和酰基肉堿及尿有機(jī)酸均未見(jiàn)明顯異常。顱腦磁共振成像（MRI）提示雙側(cè)腦室稍增寬。病兒間斷在武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科行康復(fù)治療，康復(fù)治療期間多次監(jiān)測(cè)腎功能發(fā)現(xiàn)血尿酸明顯升高，予調(diào)整母親飲食，堿化尿液等治療后復(fù)查腎功能提示尿酸水平無(wú)明顯下降。

結(jié)合病兒臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮病兒存在遺傳代謝相關(guān)性疾病可能，經(jīng)病兒近親屬同意并簽署知情同意書(shū)，采集病兒及其父母外周血送基因檢測(cè)，應(yīng)用高通量測(cè)序法篩查、對(duì)目標(biāo)序列進(jìn)行PCR后，進(jìn)一步進(jìn)行Sanger測(cè)序驗(yàn)證，并經(jīng)序列分析軟件得到驗(yàn)證結(jié)果。發(fā)現(xiàn)病兒HPRT1基因的外顯子3（c.301（exon3）A＞T）突變（編碼區(qū)第301位的堿基A突變?yōu)門(mén)），為新發(fā)突變位點(diǎn)，氨基酸改變?yōu)镻.R101X，118（該基因編碼的蛋白的第101氨基酸位置上，氨基酸R突變?yōu)榻K止密碼子，且相對(duì)原來(lái)縮短118個(gè)氨基酸長(zhǎng)度）。病兒為半合子，父親為野生型，母親為雜合子（表1）。

表1 病兒HRPT1基因突變及其父母表型結(jié)果

2 討論

LNS的經(jīng)典表型在1964年由Michael Lesch和William Nyhan首次報(bào)道［2］，表現(xiàn)為HPRT功能的完全缺失［3-4］，目前已知的HPRT基因突變類(lèi)型有615種，包括復(fù)制、缺失、移位、插入及錯(cuò)義突變等。單堿基置換是最常見(jiàn)的基因突變類(lèi)型［5］。本例報(bào)道中病兒HPRT基因突變?yōu)閏.301（exon3）A＞T，位于外顯子3區(qū)域，是該病的一個(gè)高發(fā)突變區(qū)域，該基因編碼的序列301位的堿基A突變?yōu)門(mén)，該基因編碼的蛋白的第101氨基酸位置上，氨基酸R突變?yōu)榻K止密碼子，且相對(duì)原來(lái)縮短118個(gè)氨基酸長(zhǎng)度。上述變異會(huì)影響蛋白質(zhì)功能進(jìn)而致病。父母均表型正常，經(jīng)Sanger測(cè)序分析驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)病兒父親c.301（exo n3）位點(diǎn)無(wú)突變；病兒母親c.301（exon3）A＞T突變，為雜合子，該家系的基因結(jié)果符合X連鎖隱性遺傳規(guī)律，且該變異目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

嘌呤核苷酸在體內(nèi)的合成有2種途徑，包括從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑。LNS即是由于補(bǔ)救途徑中次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HPRT）的缺乏，導(dǎo)致次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤不能轉(zhuǎn)換為次黃嘌呤核苷酸（IMP）和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（GMP）［6］，進(jìn)而累積并轉(zhuǎn)化為尿酸，持續(xù)的高尿酸血癥會(huì)逐漸進(jìn)展為痛風(fēng)或腎結(jié)石，本例病兒除有頑固性高尿酸血癥表現(xiàn)外，同時(shí)有運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，抬頭不穩(wěn)伴毛發(fā)生長(zhǎng)緩慢等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后的癥狀，情緒變化時(shí)會(huì)誘發(fā)伸吐舌頭及異?？蕹潮憩F(xiàn)，與LNS的嬰兒期臨床表現(xiàn)相符。疾病的嚴(yán)重程度與突變后介導(dǎo)的殘余酶活性密切相關(guān)［7］。除此之外，HPRT分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性在某些程度上同樣也會(huì)影響其功能。

LNS根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為3型，其中經(jīng)典型的臨床表現(xiàn)包括高尿酸血癥、智力遲鈍、嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)不足、腎功能受損、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及反復(fù)的自殘［8］。自殘行為通常在2～3歲開(kāi)始。也可以在生命的第一年或更晚的童年時(shí)期發(fā)展。自我傷害性行為包括反復(fù)咬嘴唇、手指和（或）手，以及對(duì)堅(jiān)硬物體的反復(fù)撞擊。有些孩子可能會(huì)反復(fù)撓自己的臉［9］。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面通常在1歲左右出現(xiàn)，包括手臂和腿的張力障礙，手足舞蹈徐動(dòng)癥等，智力遲鈍也可發(fā)生，伴構(gòu)音障礙和認(rèn)知功能障礙［10］。LNS輕型僅表現(xiàn)為高尿酸血癥，中間型有神經(jīng)系統(tǒng)障礙而無(wú)自傷傾向［11］。本研究報(bào)道的這例病兒屬于中間型，表現(xiàn)為高尿酸血癥及運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，目前的研究發(fā)現(xiàn)LNS的神經(jīng)損傷與HPRT酶缺乏所致基底節(jié)功能障礙及多巴胺途徑有關(guān)［1］。在明顯的自殘行為出現(xiàn)前該病并無(wú)明顯的特異性臨床表現(xiàn)，使得該病的早期診斷存在一定的困難。

雖然高尿酸血癥在人群中較為常見(jiàn)，但目前研究已發(fā)現(xiàn)嬰兒時(shí)期高尿酸血癥與遺傳代謝性疾病關(guān)系密切［12］，應(yīng)引起重視。此外，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例LNS病人血尿酸水平正常，但生化檢查中血尿酸與肌酐比值＞2［13］，告誡我們?cè)谂R床工作中不可忽視。

目前尚未發(fā)現(xiàn)有效手段治療LNS［14］。巴洛芬或苯二氮平類(lèi)藥物可用于治療痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［15-16］。LNS病人的治療旨在減少自殘行為的行為矯正技術(shù)，如身體限制、口腔防護(hù)器等。隨著年齡的增長(zhǎng)，部分人的自殘行為可能會(huì)改善或終止［17］。作為臨床醫(yī)生，需早期診斷并預(yù)防自殘行為，進(jìn)而改善病人生活質(zhì)量。隨著全國(guó)范圍內(nèi)二胎政策的開(kāi)放，早期的基因檢測(cè)可提前預(yù)防此類(lèi)疾病的發(fā)生［18］。本例病兒目前暫未出現(xiàn)自殘等神經(jīng)系統(tǒng)異常的癥狀，主要采取堿化尿液等對(duì)癥支持治療，病兒后期的病情發(fā)展仍需進(jìn)一步隨訪。

本例報(bào)道以持續(xù)性高尿酸血癥為主要特點(diǎn)，提醒我們?cè)谂R床診療過(guò)程中需警惕嘌呤代謝異常相關(guān)性疾病?；驒z查及酶學(xué)分析是確診LNS的關(guān)鍵［19-20］。本研究進(jìn)一步豐富了對(duì)LNS病兒表型特征的認(rèn)識(shí)，對(duì)于該病的診斷具有一定的參考價(jià)值，新發(fā)的突變可為遺傳學(xué)研究提供更為完整的模型。