白楊，史中娜，劉琰，張峰

隨著宮頸癌篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，目前宮頸鱗癌的發(fā)病率逐年降低，但宮頸腺癌的發(fā)病率則有逐漸上升的趨勢，現(xiàn)已占子宮頸癌的20%～25%［1］。宮頸腺癌多數(shù)向頸管內(nèi)生長，不易早期發(fā)現(xiàn)，臨床檢出率較低。隨著宮頸腺癌的發(fā)病年齡逐漸呈年輕化表現(xiàn)，較高的保留生育能力的需求使得宮頸腺癌的早期診斷成為臨床上的重要挑戰(zhàn)。宮頸腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，通常認(rèn)為與高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）感染密切相關(guān)［2］?，F(xiàn)認(rèn)為子宮頸原位腺癌 （adenocarcinoma in situ of cervix，AIS）是子宮頸腺癌的癌前病變，AIS的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，對其預(yù)后有重要意義?，F(xiàn)總結(jié)分析29例AIS病例，以探討AIS病人的診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年10月至2020年11月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的經(jīng)陰道鏡活檢病理提示或?qū)m頸錐切術(shù)［包括宮頸環(huán)形電切術(shù) （loop electrosurgical excision procedure，LEEP） 和宮頸冷刀錐切術(shù) （cold knife cone，CKC）］確診為宮頸原位腺癌，接受宮頸錐切術(shù)或子宮切除術(shù)的病人共計(jì)29例。年齡范圍為26～57歲，年齡 （41.66±9.04）歲，中位年齡41歲，其中8例（8/29，27.6%）表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血（同房出血6例，不規(guī)則出血2例），21例（21/29，72.4%）無自覺癥狀，經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)（HPV持續(xù)感染2例，既往宮頸cin2級病史1例）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法（1） 從病案室電子病歷系統(tǒng)采集29例宮頸原位腺癌病人信息，包括宮頸細(xì)胞學(xué)、HPV檢測、陰道鏡診斷、宮頸活檢病理、手術(shù)方式、術(shù)后病理及最終診斷。以陰道鏡活檢、宮頸錐切術(shù)或子宮切除術(shù)術(shù)后病理診斷中病變級別最高者為最終診斷。

（2） 29例診斷為AIS的病人中，8例病人的細(xì)胞學(xué)及高危型HPV檢測在外院完成，19例病人的細(xì)胞學(xué)和HPV檢測在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室完成；4例病人的陰道鏡檢查及活檢在外院完成，23例病人的陰道鏡檢查由鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院陰道鏡門診完成；2例病人未行細(xì)胞學(xué)、HPV及陰道鏡檢查直接于外院行宮頸錐切術(shù)，其余27例病人的宮頸錐切術(shù)（包括 LEEP 和 CKC）均在我院由副主任醫(yī)師完成，手術(shù)范圍根據(jù)病人轉(zhuǎn)化區(qū)類型以及病灶范圍選擇，保留子宮病人均行宮腔鏡檢查及診斷性刮宮術(shù)排除子宮內(nèi)膜病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)錄入Excel表格，采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果29例病人中2例未行細(xì)胞學(xué)檢查，其余27例病人宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯示，未見上皮內(nèi)病變或惡性病變10例（10/27，37.0%），未明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞（ASCUS）9例（9/27，33.3%），低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）1 例（1/27，3.7%），非典型鱗狀細(xì)胞-不除外高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（ASC-H）2 例（2/27，7.4%），高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）3例（4/27，14.8%），非典型腺細(xì)胞（AGC）1例（1/27，3.7%），HSIL合并AGC 1例（1/27，3.7%）。鱗狀上皮異常比例59.3%（16/27），腺上皮異常比例7.4%（2/27）。

2.2 HPV檢測結(jié)果29例病人中2例未行HPV檢測，其余27例病人高危型HPV檢測結(jié)果顯示HPV感染27例，1例病人同時(shí)存在16、18陽性（1/27，3.7%），HPV16陽性（其中6例同時(shí)存在其他高危型別陽性）15例（15/27，55.6%），HPV18陽性8例（8/27，29.6%），其他高危型陽性3例（3/27，11.1%）。16和18亞型陽性率占88.9%（24/27）。

2.3 陰道鏡下多點(diǎn)活檢/子宮頸管搔刮術(shù)病理2例病人未行陰道鏡檢查直接于外院行宮頸錐切術(shù)，23例病人的陰道鏡檢查由鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院陰道鏡門診完成，4例病人的陰道鏡檢查及活檢在外院完成，由鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院陰道鏡醫(yī)師會診陰道鏡報(bào)告并復(fù)核其陰道鏡診斷。其中14例病人陰道鏡印象高級別病變（14/27，51.9%），6例陰道鏡印象低級別病變（6/27，22.2%），7例陰道鏡印象未見異常（7/27， 25.9%）。27 例病人行陰道鏡下多點(diǎn)活檢/子宮頸管搔刮術(shù)。活檢病理10例（10/27，37.0%）提示單純腺上皮異常，8例（ 8/27，29.6%） 提示單純鱗狀上皮異常，9例（9/27，33.3%）提示鱗狀上皮合并腺上皮異常。陰道鏡活檢的AIS檢出率為63.0%（17/27）， 高級別鱗狀上皮內(nèi)病變和AIS的總檢出率為88.9%（24/27）。具體病理結(jié)果為AIS 9例（33.3%）、腺上皮不典型增生1例（3.7%）、HSIL 6例（22.2%）、LSIL 2例（7.4%）、AIS合并 HSIL 7例（25.9%）、AIS合并LSIL 1例（3.7%）、HSIL合并腺上皮不典型增生1例（3.7%）。

2.4 宮頸錐切術(shù)后病理2例于外院直接接受宮頸錐切術(shù)的病人，術(shù)后病理經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科會診均為AIS。其余27例病人均于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院接受宮頸錐切術(shù)（LEEP或CKC）。宮頸錐切術(shù)后病理結(jié)果：AIS 11例（11/29，37.9%），AIS+HSIL 7例（7/29，24.1%），AIS+LSIL 2例（2/29，6.9%），AIS伴微小浸潤腺癌+HSIL累及腺體1例（1/29，3.4%），宮頸腺癌1例（1/29，3.4%），小細(xì)胞惡性腫瘤 1例（1/29，3.4%），HSIL 3例（3/29，10.3%），HSIL+腺上皮不典型增生1例（1/29，3.4%），腺上皮不典型增生2例（2/29，6.9%）。經(jīng)宮頸錐切術(shù)新檢出AIS 12例，宮頸錐切術(shù)的AIS及以上病變檢出率為79.3%（23/29）。

2.5 治療及隨訪結(jié)果3例經(jīng)宮頸錐切術(shù)診斷為AIS的病人再次行宮頸冷刀錐切術(shù)，術(shù)后病理均為宮頸慢性炎。接受子宮切除術(shù)的22例病人中廣泛/次廣泛子宮切除術(shù)5例，筋膜外全子宮切除術(shù)17例。子宮切除術(shù)后病理診斷為：1例AIS+高分化腺癌ⅠA1期（Silva A型），1例宮頸腺癌ⅠB期，1例低分化小細(xì)胞癌ⅠB2期，此3例術(shù)后病變升級病人錐切術(shù)后切緣均為陽性。7例AIS，1例AIS合并HSIL（CIN3級）累及腺體，1例HSIL（CIN2級），1例HSIL（CIN3級）累及腺體，腺上皮不典型增生，1例術(shù)后腺上皮不典型增生，8例術(shù)后病理慢性宮頸炎。所有病人均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌。

術(shù)后隨訪病人29例，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、細(xì)胞學(xué)檢查、HPV檢測、陰道鏡檢查。第1次隨訪時(shí)間為術(shù)后4～6個月，第2次隨訪為術(shù)后12個月內(nèi)。隨訪時(shí)間4～42個月，中位隨訪時(shí)間15個月，1例保留子宮的病人術(shù)后22月足月剖娩1女活嬰，現(xiàn)仍嚴(yán)密隨訪。至今未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。

2.6 最終診斷病變級別的變化情況27例行陰道鏡下活檢病人中，13例宮頸錐切術(shù)后診斷升級（48.1%，10/27），從腺上皮不典型增生（1例）、LSIL（2例）、HSIL（7例）升級至AIS， 1例從AIS升級至子宮頸腺癌，1例從AIS升級至原位腺癌伴微小浸潤腺癌，1例從AIS升級至小細(xì)胞惡性腫瘤。術(shù)前經(jīng)活檢診斷為AIS者宮頸錐切術(shù)后病變升級者占17.6%（3/17）。

子宮全切除術(shù)后診斷較宮頸錐切術(shù)后診斷病變升級的病人1例（3.4%，1/29），該病人陰道鏡活檢及LEEP術(shù)后病理診斷為AIS，LEEP切緣陽性，行子宮全切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)為子宮頸原位腺癌合并子宮頸高分化腺癌ⅠA1期。

29例病人中宮頸腺癌4例（13.8%）、AIS 8例（27.6%）、AIS合并HSIL 16例（55.2%）、AIS合并LSIL 1例（3.4%）。單純腺上皮病變9例（9/29，31.0%），腺上皮病變合并鱗狀上皮病變20例（20/29，69.0%）。4例（4/29，13.8%）病人為浸潤癌，病理分別為AIS+HSIL+高分化腺癌ⅠA1期（Silva A型）2例，宮頸腺癌ⅠB期+LSIL 1例，低分化腺癌ⅠB2期1例。

2.7 切緣狀態(tài)與病灶殘留29例行子宮頸錐切術(shù)的病人，切緣陽性率為 24.1%（7/29），切緣陰性率為75.9%（22/29）。3例切緣陰性病人再次行宮頸冷刀錐切術(shù)，術(shù)后病理宮頸慢性炎3例。22例切除子宮的病人術(shù)后子宮標(biāo)本的病灶殘留率為63.6%（14/22），其中腺癌殘留3例（21.4%，3/14），AIS殘留9例（64.3%，9/14），HSIL殘留2例（14.3%，2/14）。宮頸錐切術(shù)切緣陽性病人的病灶殘留率（100.0%，7/7）明顯高于切緣陰性者（46.7%，7/15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022）。

3 討論

近幾十年來世界范圍內(nèi)廣泛推行子宮頸癌篩查，子宮頸鱗癌的發(fā)病率已經(jīng)顯著下降，相比之下，宮頸腺癌的相對發(fā)病率有所上升，目前已占所有浸潤性宮頸癌的20%～25%，且有年輕化趨勢。AIS指局限于宮頸內(nèi)膜上皮層及其隱窩范圍內(nèi)而未穿破基底膜向深部侵犯的腺癌。2014版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類認(rèn)為宮頸原位腺癌是宮頸腺癌的前驅(qū)病變，與高級別子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變?yōu)橥x詞。有研究發(fā)現(xiàn)AIS發(fā)病年齡通常在40歲左右［3-4］，我們臨床觀察到AIS年齡（41.66±9.04）歲，中位年齡41歲。AIS如不治療，則可能發(fā)展為浸潤癌，且AIS有時(shí)與宮頸腺癌共存。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療AIS可以有效阻止病變發(fā)展，改善病人預(yù)后。

目前我國子宮頸癌綜合防控策略中，宮頸原位腺癌的早期診斷也采用宮頸細(xì)胞學(xué)檢查→陰道鏡活檢→病理診斷的“三階梯”法。AIS病人大多沒有臨床癥狀，目前其主要篩查方法為宮頸細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測。本研究顯示的29例病例中僅有8例（27.6%）表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，21例（72.4%）無自覺癥狀經(jīng)由體檢發(fā)現(xiàn)。因此，提高廣大女性宮頸癌篩查意識，加大對相關(guān)知識的宣傳力度，有益于本病的及早檢出。

非典型腺細(xì)胞（ atypical glandular cell，AGC） 與臨床常見的非典型鱗狀細(xì)胞不同，占宮頸液基細(xì)胞學(xué)的比例較低，約0.5%～1.0%［5］。腺上皮病變好發(fā)于子宮頸管內(nèi)，位置較深，細(xì)胞學(xué)取樣不易收集到病變的細(xì)胞標(biāo)本，臨床相對少見，且AGC自身形態(tài)學(xué)變化大，又缺乏特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)難以量化，判讀也是宮頸細(xì)胞學(xué)的診斷難點(diǎn)。多種原因?qū)е聦m頸細(xì)胞學(xué)診斷AIS的準(zhǔn)確率僅50%左右［6］。但AIS常與鱗狀上皮病變并存，約50%～90%病例同時(shí)伴發(fā)HSIL。有研究顯示診斷AIS的婦女中宮頸細(xì)胞學(xué)鱗狀細(xì)胞異常占57.3%［7］，國內(nèi)一項(xiàng)報(bào)道顯示AIS病人宮頸細(xì)胞學(xué)中腺上皮異常占10.0%（2/20），鱗狀上皮異常占 60.0%（12/20）［8］，本研究 AIS病人腺細(xì)胞異常檢出率7.4%（2/27），鱗狀細(xì)胞異常占59.3%（16/27），與既往研究檢出率基本相當(dāng)。

現(xiàn)認(rèn)為宮頸腺癌的發(fā)病與高危型HPV感染密切相關(guān)，HPV-18亞型檢出率最高，其次是HPV-16亞型［9］。幾乎所有的宮頸原位腺癌都伴有高危型HPV感染，AIS中高危型HPV的檢出率大于80%，且與宮頸腺癌中檢測到的HPV類型相似，最常見的HPV類型為16和18亞型，占90%以上［10-11］。國外一項(xiàng)研究顯示，32例AIS病人中95%為HPV陽性，HPV-16陽性約占 27%，HPV-18/45陽性約占77%［12］。另一項(xiàng)宮頸腺上皮病變中HPV感染率的Meta分析中顯示，AIS病人中HPV-16和HPV-18陽性率分別為49%和52%［13］。本研究中，AIS病人 HPV 陽性率 100%，HPV16陽性率55.6%，HPV18陽性率29.6%，HPV16亞型仍為主要感染類型，可能與樣本量較小有關(guān)，原因有待進(jìn)一步探討。該結(jié)果提示在AIS的篩查中，HPV檢測比細(xì)胞學(xué)檢查更敏感，高危型HPV檢測或聯(lián)合檢測可以顯著提高AIS的陽性檢出率。

AIS病變位置較隱匿，多在宮頸管內(nèi)或轉(zhuǎn)化區(qū)以外，AIS陰道鏡下表現(xiàn)無特異性，難以通過陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)，易被忽略導(dǎo)致漏診。陰道鏡診斷鱗狀上皮病變的陽性預(yù)測值是93.5%，而腺上皮病變的陽性預(yù)測值僅為9.8%［14］。但大約55%的AIS病人同時(shí)存在鱗狀上皮病變［15］，多在鱗狀上皮病變進(jìn)行宮頸切除術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)［16］。本研究中27例病人的陰道鏡印象均未提示腺上皮異常，51.9%病人陰道鏡印象為高級別病變，22.2%陰道鏡印象為低級別病變。2例細(xì)胞學(xué)提示AGC的病人，1例陰道鏡印象為HSIL，活檢病理為CIN2級，后經(jīng)宮頸錐切術(shù)確診AIS；另1例陰道鏡印象未見顯著病變，活檢病理提示AIS。陰道鏡活檢的AIS檢出率為63.0%，HSIL和AIS的總檢出率為88.9%。結(jié)合最終診斷，29例病人中單純腺上皮病變者占31.0%，腺上皮病變合并鱗狀上皮病變者占69.0%。因此，盡管腺上皮病變?nèi)狈Φ湫偷年幍犁R表現(xiàn)，陰道鏡下多點(diǎn)活檢對AIS仍然有重要的診斷價(jià)值。陰道鏡下發(fā)現(xiàn)鱗狀上皮病變時(shí)，要考慮同時(shí)有腺上皮病變存在的可能，及時(shí)于陰道鏡所見異常處取活檢，可增加腺上皮病變的檢出，避免漏診。AIS的病灶常向子宮頸管內(nèi)深部延伸，部分病變呈多中心或跳躍性特征。本研究中有37.0%的病人在宮頸錐切術(shù)后診斷升級，子宮全切除術(shù)后仍有1例（3.4%）病人的診斷較宮頸錐切診斷升級。AIS的這種特性啟示我們即便宮頸活檢/ECC為陰性也存在漏診可能，必要時(shí)需進(jìn)一步行宮頸錐切術(shù)。

子宮頸活檢診斷的AIS大約12%～40%與子宮頸腺癌共存，陰道鏡下很難區(qū)分和判定［7］，本研究中，經(jīng)活檢診斷為AIS者宮頸錐切術(shù)后發(fā)現(xiàn)浸潤癌者占17.6%（3/17）。因此，對經(jīng)宮頸活檢診斷的AIS做后續(xù)處理決策之前，應(yīng)實(shí)施子宮頸切除性手術(shù)以排除子宮頸腺癌，即AIS的后續(xù)處理決策應(yīng)基于宮頸錐切術(shù)診斷的AIS。

對于AIS的治療，一旦無生育要求，建議行全子宮切除術(shù)。隨著AIS發(fā)病平均年齡的降低及女性的晚育需求，越來越多病人傾向選擇保留子宮的治療方式。2019年美國陰道鏡與宮頸病理學(xué)會建議，宮頸錐切切緣陰性的AIS，優(yōu)先選擇子宮全切除術(shù)，切緣陽性或ECC陽性者再次行診斷性錐切以取得陰性切緣。本研究中22例切除子宮的病人術(shù)后子宮標(biāo)本的病灶殘留率為63.6%（14/22）。宮頸錐切術(shù)切緣陰性者病灶殘留率達(dá)46.7%。切緣陽性病人的病灶殘留率高達(dá)100%。切緣狀態(tài)對病人選擇是否行保留子宮的治療有重要參考意義［17］，但切緣陰性者仍有病變殘留的風(fēng)險(xiǎn)，即便宮頸錐切術(shù)后切緣陰性的女性仍需通過陰道鏡、細(xì)胞學(xué)和HPV 檢測進(jìn)行密切隨訪。

綜上所述，宮頸原位腺癌臨床表現(xiàn)無特異性，宮頸細(xì)胞學(xué)篩查敏感性較低，宮頸細(xì)胞學(xué)聯(lián)合高危型HPV檢測可以顯著提高AIS的陽性檢出率。AIS的陰道鏡檢查圖像不典型，作為陰道鏡醫(yī)師對于AIS的診斷要結(jié)合細(xì)胞學(xué)、HPV結(jié)果綜合分析判斷，對于存在鱗狀上皮病變尤其是HSIL的病人要警惕有無腺上皮病變的可能，宮頸多點(diǎn)活檢聯(lián)合宮頸錐切術(shù)是診斷AIS的重要手段。宮頸錐切術(shù)的切緣狀態(tài)對病人選擇是否行保留子宮的治療有重要參考意義，對于要求保留生育功能的病人應(yīng)做到密切隨訪。

宮頸腺癌發(fā)病率相對較低，國內(nèi)對AIS的認(rèn)識尚處于探索階段，研究樣本量小，仍需進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行深入分析和探討。作為婦科醫(yī)師要不斷提升專業(yè)能力和臨床警惕性，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療AIS，從而降低子宮頸腺癌的發(fā)病率。