陳婷婷， 徐燕娜， 陳立桁

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院， 廣東 廣州 510000)

肺動脈高壓是一類以血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和肺部血管阻力增加為病理特征的疾病，隨著病情發(fā)展可導(dǎo)致心功能衰竭甚至死亡等嚴(yán)重不良結(jié)局，據(jù)流行病學(xué)資料報道，世界范圍內(nèi)成人肺動脈高壓患病率可達(dá)15/100萬，而我國是心臟病、肺病等疾病高發(fā)國家，而肺動脈高壓的發(fā)病與心臟病、肺病息息相關(guān)，因此肺動脈高壓發(fā)病率更高，有效的治療手段干預(yù)至關(guān)重要[1]。以他達(dá)拉非為代表的5型磷酸二酯酶抑制劑是治療肺動脈高壓的常見方法[2]，而近年來馬昔騰坦作為一類新型的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，被證實具有降低肺血管阻力的療效[3]。故本次研究旨在探討二藥聯(lián)用是否對于肺動脈高壓的療效具有增效作用以及安全性如何，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:將80例肺動脈高壓患者作為本次前瞻性研究的研究對象，病例收集時間為2021年3月至2022年3月，所有納入的病例均根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。將80例受試患者分為對照組和試驗組，每組均為40例，分組方法采用簡單隨機(jī)分組方法 。對照組和試驗組患者一般資料如下，其中對照組中男性患者14例，女性患者26例，年齡48～65周歲，平均年齡(56.63±8.71)歲，病理分型中者慢性血栓栓塞性肺動脈高壓35例，左心疾病導(dǎo)致的肺動脈高壓5例；試驗組中男性患者15例，女性患者25例，年齡49～65周歲，平均年齡(56.85±9.13)歲，病理分型中者慢性血栓栓塞性肺動脈高壓36例，左心疾病導(dǎo)致的肺動脈高壓4例。采用SPSS23.0軟件對對照組和試驗組的一般資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示二組以上資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ，具有可比性(P>0.05)。本次前瞻性研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺栓塞與肺血管病學(xué)組發(fā)布的《中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)》[4]中肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面氣壓標(biāo)準(zhǔn)下，處于靜息狀態(tài)的患者右心導(dǎo)管測得的肺動脈平均壓≥25mmHg，且肺小動脈楔壓≤15mmHg；②患者年齡20～75周歲；③臨床病例資料記錄完整者；④所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書 。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肺栓塞、肺結(jié)核、重癥肺炎或肺癌等嚴(yán)重肺部疾病的患者；②對本次研究的藥物有明確過敏史或禁忌癥的患者；③妊娠期或哺乳期婦女患者。

1.2方法:對照組采用口服他達(dá)拉非片進(jìn)行治療，每日1次，每次10mg，連續(xù)治療12周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上服用馬昔騰坦片，每日2次，前四周每次62.5mg，四周后增加至每次125mg，連續(xù)治療12周。他達(dá)拉非片，商品名：希愛力，廠家：Lilly del Caribe,Inc，批準(zhǔn)文號：H20170285，規(guī)格：20mg×4s。馬昔騰坦片，商品名：傲樸舒，廠家：Patheon Italia S.p.A，批準(zhǔn)文號：H20170376，規(guī)格：10mg×30片。

1.3觀察指標(biāo):①采用多普勒超聲診斷儀對對照組和試驗組患者治療前后分別檢測超聲心動圖，檢測指標(biāo)包含肺動脈平局壓(MPAP)、平均體循環(huán)動脈壓(MSAP)、體循環(huán)阻力(SVR)和肺循環(huán)阻力(PVR)，所有患者的超聲心動圖由同一位超聲科醫(yī)生進(jìn)行操作，儀器購自美國GE公司 Vivid7 Dimension彩色多普勒超聲診斷儀。②于治療前和治療結(jié)束后分別對對照組和試驗組患者行6min步行距離試驗(6MWD)，由同一位操作者對患者進(jìn)行計時，測定患者6min內(nèi)的步行距離。③采用Borg呼吸困難評分分別評估對照組和試驗組治療前后呼吸困難程度，Borg評分依賴患者主觀感受，評估時醫(yī)護(hù)人員應(yīng)避免影響患者的主觀形成感受判斷。Borg評分分為0～10分，其中Borg評分越高則患者自覺呼吸困難程度越嚴(yán)重。④于治療前和治療結(jié)束后清晨8點(diǎn)分別抽取對照組和試驗組的肘靜脈血并采用放射免疫法測定血清血管內(nèi)皮因子-1(ET-1)含量以及采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定血清C反應(yīng)蛋白(CRP)含量。⑤安全性觀察：治療期間定期進(jìn)行血常規(guī)、凝血系列、肝功能、腎功能等常規(guī)檢查，注意患者是否有出血傾向。

2 結(jié) 果

2.1對照組和試驗組治療前后血流動力學(xué)對比情況:治療前對照組和試驗組MPAP、MSAP、SVR、PVR無明顯差異(P>0.05)，治療結(jié)束后對照組和試驗組MPAP、MSAP、SVR、PVR相較于治療前均降低，且試驗組MPAP、MSAP、SVR、PVR相較于對照組治療前后差異值更顯著(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 對照組和試驗組治療前后血流動力學(xué)對比情況

2.2對照組和試驗組治療前后6MWD和Borg評分對比情況:治療前對照組和試驗組6MWD和Borg評分無明顯差異(P>0.05)，治療結(jié)束后對照組和試驗組Borg評分相較于治療前均降低，且試驗組Borg評分相較于對照組治療前后差異值更顯著(P<0.05)，治療結(jié)束后對照組和試驗組6MWD相較于治療前均升高，且試驗組6MWD相較于對照組治療前后差異值更顯著(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 對照組和試驗組治療前后6MWD和Borg評分對比情況

2.3對照組和試驗組治療前后血清ET-1、CRP含量對比情況:治療前對照組和試驗組血清ET-1、CRP含量無明顯差異(P>0.05)，治療結(jié)束后對照組和試驗組血清ET-1、CRP含量相較于治療前均降低，且試驗組血清ET-1、CRP含量相較于對照組治療前后差異值更顯著(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 對照組和試驗組治療前后血清ET-1 CRP含量對比情況

2.4安全性觀察:試驗組患者因服用馬昔騰坦片有輕微的肝酶水平升高跡象但變化水平不明顯，對照組和試驗組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

他達(dá)拉非片是一類5型磷酸二酯酶抑制劑，相較于西地那非等5型磷酸二酯酶抑制劑，他達(dá)拉非片對于5型磷酸二酯酶受體具有更高的選擇性，同時半衰期達(dá)到了17.5h，短期和長期療效均較好，不良反應(yīng)也相對較少[5]。

馬昔騰坦是一類新型的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，而內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過阻斷ET-1與ETA和ETB兩種受體結(jié)合，在病理狀態(tài)下ETB受體在血管平滑肌和纖維母細(xì)胞中表達(dá)增加從而抑制血管收縮，擴(kuò)張肺動脈，進(jìn)而降低肺血管阻力從而發(fā)揮緩解肺動脈高壓的療效。此前內(nèi)皮素受體拮抗劑的代表藥物為波生坦，相較于波生坦，馬昔騰坦的組織親和力以及生物利用度均更高，在體內(nèi)有更長的藥物作用時間。馬昔騰坦片在國內(nèi)的上市時間為2018年，相對較晚，目前的臨床應(yīng)用暫不廣泛，但已有國內(nèi)外臨床研究證實了馬昔騰坦片對于肺動脈高壓具有較好的療效，顯著改善了患者的呼吸和運(yùn)動功能，延緩病情惡化，提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量[6,7]。

本次研究結(jié)果表明，治療結(jié)束后試驗組MPAP、MSAP、SVR、PVR相較于對照組顯著更低(P<0.05)，說明馬昔騰坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動脈高壓可顯著降低血流動力學(xué)指標(biāo)。治療結(jié)束后試驗組Borg評分相較于對照組顯著更低(P<0.05)，6MWD相較于對照組顯著更高(P<0.05)，說明馬昔騰坦聯(lián)合他達(dá)拉非有助于增強(qiáng)患者呼吸和運(yùn)動功能，緩解呼吸困難癥狀。ET-1對于包含肺動脈高壓在內(nèi)的多種血管性疾病的發(fā)病具有重要作用，由于內(nèi)皮素可作用于G蛋白耦聯(lián)的ETA和ETB兩種受體，而ET-1可收縮平滑肌，激活血小板功能，從而導(dǎo)致機(jī)體血栓程度上升，氣道收縮加強(qiáng)[8]，CRP則與內(nèi)皮細(xì)胞的水平呈正相關(guān)，反映機(jī)體炎性程度，通過刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和組織因此從而大量促進(jìn)ET-1生成[9]，治療結(jié)束后試驗組血清ET-1、CRP含量相較于對照組顯著更低(P<0.05)，說明馬昔騰坦聯(lián)合他達(dá)拉非有助于減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善肺血管重塑狀態(tài)。治療期間兩組均無不良反應(yīng)事件，說明馬昔騰坦聯(lián)合他達(dá)拉非對于肺動脈高壓的治療安全性較好。

綜上所述，馬昔騰坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動脈高壓可顯著降低血流動力學(xué)指標(biāo)，改善呼吸癥狀，減輕炎性反應(yīng)，且治療安全性較好。