王遠敏，羅敏，蘇穆，李美燕，彭麗

遵義市第一人民醫(yī)院（遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院）臨床藥學(xué)部，貴州遵義 563000

倍他司汀是一種組胺類似物，也是一種組胺H1受體的弱激動劑，H3受體的強拮抗劑，對H2受體幾乎沒有作用。主要用于梅尼埃綜合征、血管性頭痛及腦動脈硬化，并可用于治療急性缺血性腦血管疾病，對高血壓所致直立性眩暈、耳鳴等亦有效［1］。該藥用藥廣泛，其安全性是醫(yī)生及藥師關(guān)注的問題。目前，說明書已記載的常見不良反應(yīng)有口干、食欲不振、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢、加重消化性潰瘍等；個別病例有頭暈、頭脹、出汗等；偶見出血性膀胱炎、發(fā)熱等。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)該藥還具有竇性心動過速［2］、水腫［3］、哮喘［4-5］、低血壓［6］、過敏反應(yīng)［7-8］、劇烈疼痛［9］、頭痛［10］、支氣管痙攣［11］、急性肌張力障礙［12-14］、休克［15］、神經(jīng)毒性［16］等不良反應(yīng)。兩者之間存在一定差異，且文獻報道的不良反應(yīng)是否是該藥的可疑信號未見研究報道。真實世界研究最早提出是為回答新藥和醫(yī)療器械Ⅲ期臨床試驗的科學(xué)問題而建立的一套方法體系，綜合運用臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法開展研究，從而獲得更符合臨床實際證據(jù)的科研方法［17-18］。美國FEARS數(shù)據(jù)庫中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)對公眾開放，數(shù)據(jù)易獲取，而中國醫(yī)院管理信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)等不對公眾開放，公眾無法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)［19-20］?；诖?，本研究擬通過FEARS數(shù)據(jù)庫的信息對上報的倍他司汀不良反應(yīng)進行檢索，挖掘出其真實世界的不良反應(yīng)信號，為臨床安全使用倍他司汀提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，在FAERS數(shù)據(jù)庫API端口下載2004年1月1日—2020年9月30日的報告數(shù)據(jù)，將報告來源、用藥信息、人口資料上報日期等內(nèi)容導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫軟件，在“drugname”項下提取含有“betahistine”的藥物，獲得該藥所有的不良反應(yīng)，刪除重復(fù)和信息不完整的報告，共得到倍他司汀不良反應(yīng)病例2 044份；在“role code”項下篩選首要及第二懷疑藥物的不良反應(yīng)報告，得到590份病例。

1.2 數(shù)據(jù)整理 對不良反應(yīng)事件上報的年限、國家、患者的性別與年齡進行整理統(tǒng)計，采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）中藥物不良反應(yīng)術(shù)語集的首選語（PT）對倍他司汀不良反應(yīng)名稱進行檢索，利用系統(tǒng)器官分類（SOC）對不良反應(yīng)進行分類和描述。

1.3 信號檢測分析 目前國內(nèi)外常用的不良反應(yīng)信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法，其主要包括報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR），為保證研究的準確性，本研究同時使用ROR和PRR兩種方法進行信號分析［21］。以上兩種方法的計算方式如下：ROR=ad/bc，95%CI=其中a=倍他司汀的目標不良事件，b=倍他司汀的其他不良事件，c=其他藥物的目標不良事件，d=其他藥物的其他不良事件。當a≥3，ROR及PRR的95%CI下限＞1，則表示生成一個信號，提示倍他司汀與目標不良反應(yīng)存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)［20］。

2 結(jié)果

2.1 倍他司汀不良反應(yīng)上報基本情況 以倍他司汀為首要及第二懷疑藥物的不良反應(yīng)病例報告590份。年度：2015年以前的報告數(shù)為41例（6.95%），2015年24例（4.07%），2016年70例（11.86%），2017年37例（6.27%），2018年114例（19.32%），2019年201例（34.07%），2020年103例（17.46%）；國家：加拿大321例（54.41%），英國72例（12.20%），法 國53例（8.98%），美國22例（3.73%），葡萄牙18例（3.05%），其 他 國 家104例（17.63%）；年 齡：≤20歲3例（0.51%），21~40歲33例（5.59%），41~60歲53例（8.98%），61~80歲96例（16.27%），＞80歲295例（50.00%），缺失110例（18.64%）；性別：女性455例（77.12%），男性56例（9.49%），缺失79例（13.39%）。

2.2 倍他司汀不良事件信號分類結(jié)果 神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)損害、一般疾病和用藥部位的狀況居上報數(shù)的前三位，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、胃腸系統(tǒng)損害的上報數(shù)和信號數(shù)均排列較前，結(jié)果見表1。不良反應(yīng)數(shù)量排列前20的有頭暈（198例，11.41%）、嘔吐（133例，7.66%）、惡心（130例，7.49%）、疲勞（119例，6.85%）、跌倒（112例，6.45%）、低血壓（98例，5.65%）、食欲變差（88例，5.07%）、眩暈（85例，4.90%）、不適（81例，4.67%）、藥物相互影響（79例，4.55%）、精神混亂（72例，4.15%）、低鈉血癥（70例，4.03%）、病情加重（68例，3.92%）、咳嗽（62例，3.57%）、虛（衰）弱無力（60例，3.46%）、便秘（57例，3.28%）、嗜睡（51例，2.94%）、背部疼痛（全身及給藥部位疼痛）（49例，2.82%）、顫抖（49例，2.82%）、心悸（48例，2.76%）。

表1 倍他司汀各系統(tǒng)的不良反應(yīng)數(shù)量及信號個數(shù)

2.3 倍他司汀不良事件信號檢測結(jié)果 以ROR法和PRR法共同檢測出不良反應(yīng)信號287個，信號強度排列前50的不良反應(yīng)包括：維生素B12缺乏、低鎂血癥、帕金森病加重、眩暈、低鈉血癥、嘔血、眼睛瘙癢、流淚增多、協(xié)調(diào)異常、低鉀血癥等，結(jié)果見表2。其中過敏，變態(tài)反應(yīng)性與頭暈、嘔吐、惡心、食欲變差、口干、心悸等事件是說明書中已有的不良反應(yīng)，而維生素B12缺乏、低鈉血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、咳嗽、背部疼痛（全身及給藥部位疼痛）等事件未在說明書中顯示。

表2 倍他司汀不良反應(yīng)信號檢測結(jié)果

3 討論

倍他司汀是治療內(nèi)耳眩暈癥、腦動脈硬化、缺血性腦血管疾病及高血壓所致體位性眩暈、耳鳴等的藥物，其臨床應(yīng)用廣泛，更應(yīng)重視它的藥品安全性。有相關(guān)文獻上報了多例可能為倍他司汀導(dǎo)致的藥品說明書中未記錄的不良反應(yīng)，如竇性心動過速［2］、水腫［3］、哮喘［4-5］、低血壓［6］等。這些潛在的不良反應(yīng)對患者的用藥存在一定的安全隱患，本研究旨在挖掘出倍他司汀上市后說明書中未記錄的藥品不良反應(yīng)，以用作臨床應(yīng)用參考。

本研究共提取出以倍他司汀為首要及第二懷疑藥物的不良事件報告病例590例。近五年的不良反應(yīng)上報數(shù)量較大，不良反應(yīng)事件報告中患者年齡以＞80歲分布最多，其次以60～80歲的患者居多。可能與疾病的發(fā)生年齡有關(guān)，同時提示老年患者在使用倍他司汀時，要注意觀察藥物所致的不良反應(yīng)。性別方面，女性大于男性，這可能與該藥物的適應(yīng)證梅尼埃病男女發(fā)病率為1∶1~1∶1.3有關(guān)。上報國家以加拿大最多，英國次之，國家與國家的上報量差異較大，可能與每個國家醫(yī)療機構(gòu)的不良反應(yīng)上報系統(tǒng)的完善程度、重視程度及疾病的區(qū)域發(fā)生率有關(guān)。

續(xù)表

本研究挖掘出的排列前50位的不良反應(yīng)有維生素B12缺乏、低鎂血癥、帕金森病加重等。其中過敏，變態(tài)反應(yīng)性與頭暈、嘔吐、惡心、食欲變差、口干、心悸等已在說明書中記錄，表明本研究的結(jié)果可靠。通過分析說明書未記錄的信號發(fā)現(xiàn)，在代謝和營養(yǎng)障礙方面，多表現(xiàn)為低鈉血癥、低鎂血癥、低鉀血癥等，提示患者在使用該類藥物時應(yīng)注意監(jiān)測患者的鈉、鉀、鎂等電解質(zhì)水平；在神經(jīng)系統(tǒng)方面，排列較前的有帕金森病加重、協(xié)調(diào)異常、昏睡等，提示帕金森病患者在使用該藥時應(yīng)注意疾病的變化，及時根據(jù)病情調(diào)整用藥；血管與淋巴管類疾病方面，有可疑信號的不良反應(yīng)有維生素B12缺乏、低血壓、高血壓等，其中維生素B12缺乏的信號值較高，提示老年患者長時間使用該藥時需適當補充維生素B12，需關(guān)注維生素B12缺乏后導(dǎo)致的相關(guān)疾病，同時，倍他司汀能擴張血管并具有組胺樣作用，可能會引起血壓的波動，在使用過程中需監(jiān)測患者的血壓變化；胃腸系統(tǒng)方面，可檢測出嘔血、腹脹、腹痛、便秘等可疑信號，可能與該藥可導(dǎo)致胃酸分泌有關(guān)，提示臨床在使用該藥的過程中應(yīng)注意胃酸分泌情況，特別是用于有基礎(chǔ)胃部疾病或應(yīng)激性潰瘍的患者時；除此之外，臨床亦需關(guān)注患者的眼器官疾病、一般疾病和用藥部位的狀況、精神疾病等部位的不良反應(yīng)，關(guān)注患者在使用過程中可能存在的疼痛感及情緒變化，保障患者的用藥安全。

本研究存在一定的局限性，因FAERS為自發(fā)上報數(shù)據(jù)庫，可能存在漏報的情況，同時欠缺數(shù)據(jù)完整性，信號分析結(jié)果可能會出現(xiàn)偏差；其次，本研究僅考慮藥物與不良反應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，未考慮疾病與藥物之間的相互作用，無法反映藥物與疾病之間的因果關(guān)系及機制。

利益聲明所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王遠敏：文章設(shè)計、數(shù)據(jù)提取、文章撰寫；蘇穆，李美燕：數(shù)據(jù)核對、文章校對；彭麗：數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析；羅敏：審核、修訂論文