劉林華，占錦峰，夏忠彬

隨著生活水平的提高和生活方式的改變，更多人常攝入高含糖量的食品且運(yùn)動(dòng)量不足，導(dǎo)致糖尿病前期患病率逐年增高。據(jù)2013年全國(guó)調(diào)查顯示，我國(guó)處于糖尿病前期的人群占人口總數(shù)的50.1%［1］。調(diào)查研究顯示，糖尿病前期的血糖升高增加了慢性腎臟?。–DK）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［2-4］，但有關(guān)糖尿病前期血糖升高對(duì)腎臟功能直接影響的文獻(xiàn)報(bào)道不多，且?；祀s多種影響因素。

CKD是一種常見(jiàn)的慢性病，人群患病率逐年增高，正逐步成為我國(guó)乃至全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題［5］。估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）是反映慢性腎臟病嚴(yán)重程度的量化指標(biāo)之一，也是評(píng)價(jià)腎臟功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”。影響eGFR的因素很多，如年齡、性別、尿酸［6］、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血壓［7］、血脂等。本課題組通過(guò)對(duì)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院體檢中心受試者采集數(shù)據(jù)，對(duì)影響eGFR多種因素進(jìn)行匹配，分析空腹血糖（FPG）對(duì)eGFR直接影響。假定糖尿病前期血糖升高出現(xiàn)的CKD患病風(fēng)險(xiǎn)是由于FPG對(duì)eGFR直接影響導(dǎo)致的，探討FPG對(duì)eGFR直接影響將為FPG升高繼發(fā)CKD提供一種臨床推測(cè)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年1—12月于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院體檢中心體檢且資料完整的受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：18歲以上資料完整受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往病史中有高血壓、糖尿病、腎臟疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病、癌癥、移植等；（2）此次檢測(cè)中出現(xiàn)以下三者之一：血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、FPG≥7.0 mmol/L 、腎功能不全包括eGFR≤60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，和/或尿常規(guī)尿蛋白陽(yáng)性。本研究通過(guò)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，批號(hào)〔研臨審【2019】第（107）號(hào)〕。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)測(cè)量 體檢者填寫(xiě)調(diào)查問(wèn)卷，經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史。血壓采用歐姆龍電子血壓計(jì)〔歐姆龍（大連）有限公司，HBP-9021〕測(cè)量，體檢者靜坐至少5 min后測(cè)量血壓，血壓測(cè)量時(shí)受試者前臂袖筒和心臟位于同一水平面，連續(xù)測(cè)量3次、期間至少間隔1 min，取三次測(cè)量的平均值。采用歐姆龍?bào)w重身高測(cè)量?jī)x（北京歐姆龍有限公司，HNH-318）測(cè)量身高、體質(zhì)量。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 體檢者晚餐后禁食8～10 h，次日清晨空腹采集靜脈血。檢測(cè)指標(biāo)包括血清總膽固醇、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、FPG等。尿液分析采用清晨中段尿。

1.2.3 分組和匹配后分組 采用美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)［8］：FPG為5.6～7.0 mmol/L表明受試者血糖水平升高； FPG 為3.9～5.6 mmol/L表明受試者血糖水平正常。將受試者分為FPG正常組和FPG升高組，比較兩組血壓水平、FPG、eGFR、BMI、血脂、尿酸。為消除多種影響因子對(duì)研究結(jié)果影響，采用個(gè)案控制匹配進(jìn)行變量控制1∶1匹配。變量浮動(dòng)允許范圍：尿酸±10.0 mmol/L 、總膽固醇±1.0 mmol/L、年齡±5歲、BMI±1.0、性別相同、平均動(dòng)脈壓±5 mm Hg。為明確FPG對(duì)eGFR影響，分別在全人群內(nèi)部（包括FPG正常組、FPG升高組）、匹配后人群內(nèi)部（包括FPG正常組、FPG升高組）進(jìn)行FPG與eGFR之間的相關(guān)性分析。

1.2.4 eGFR計(jì)算 依據(jù)腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD）簡(jiǎn) 化 公 式［9］計(jì) 算 eGFR， 血 肌 酐 單 位 為 mg/dl，年齡單位為歲，慢性腎臟病為eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線特征 入選研究對(duì)象共28 601例，年齡18～90歲。其中FPG正常組25 539例、FPG升高組3 062例。兩組年齡、尿酸、eGFR、血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TG、血壓、BMI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 匹配前FPG正常組與FPG升高組人群基線特征比較Table 1 Comparison of general information between the two groups of subjects

2.2 匹配后兩組基線特征和eGFR的比較 采用個(gè)案控制匹配方法（case-control-matching），兩組按1∶1匹配后，成功匹配2 346對(duì)病例。結(jié)果顯示：經(jīng)匹配后兩組年齡、尿酸、TG、MAP、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），F(xiàn)PG、eGFR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示兩組間混雜變量匹配成功、混雜因素影響得以消除。比較消除干擾因素后兩組的eGFR，結(jié)果顯示FPG升高組高于FPG正常組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 匹配后FPG正常組與FPG升高組eGFR的比較Table 2 Differences in estimated glomerular filtration rate between subjects with normal and elevated fasting plasma glucose at post-matching

兩組間eGFR頻數(shù)分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.158，P<0.05）。結(jié)果顯示eGFR值在60～100 mmol/L之間時(shí)，F(xiàn)PG正常組頻數(shù)更多；eGFR在100～140 mmol/L之間時(shí)，F(xiàn)PG升高組頻數(shù)更多，在140 mmol/L以上兩組頻數(shù)相差不大，見(jiàn)表3。

表3 匹配后FPG正常組與FPG升高組eGFR分布〔n（%）〕Table 3 Frequency distribution of eGFR in subjects with normal and elevated fasting plasma glucose

2.3 FPG和eGFR相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，在全人群中FPG和eGFR呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.047，P<0.05），而數(shù)據(jù)匹配后人群中FPG和eGFR呈正相關(guān)（rs=0.065，P<0.05）；匹配后人群中FPG升高組相關(guān)系數(shù)進(jìn)一步升高（rs=0.127，P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 FPG和eGFR相關(guān)性分析Table 4 Correlation analysis between FPG and eGFR before and after matching

3 討論

CKD是一種常見(jiàn)的慢性病，患者患病率逐年增高，正逐步成為我國(guó)乃至全球的公共衛(wèi)生問(wèn)題［5］。腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）是評(píng)價(jià)腎功能的金指標(biāo)。鑒于采用核素成像測(cè)定GFR繁雜性，因此便捷實(shí)用的eGFR受到青睞。本研究采用依據(jù)腎臟病膳食改良試驗(yàn)MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算eGFR值。

引起eGFR變化的因素很多，包括尿酸、血壓、血糖、血脂、年齡、性別等。隨著年齡增長(zhǎng)，eGFR降低；女性一般較男性低［10］；高尿酸血癥者較尿酸正常人群eGFR水平低［6］。這些因素的混雜，可能是導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因。本研究采用個(gè)案匹配控制分析，匹配后經(jīng)檢驗(yàn)兩組間尿酸、血脂、年齡、性別、血壓等均無(wú)顯著差異，提示匹配成功，有效消除組間混雜變量影響。

CKD根據(jù)eGFR分為1～5期，1期可以出現(xiàn)eGFR正 常 或 升 高［11］。eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1為CKD 3期。既往多采用縱向研究，集中在糖尿病前期血糖升高增加CKD風(fēng)險(xiǎn)［2-4］，但血糖升高對(duì)eGFR直接影響研究較少。本研究控制混雜變量前，F(xiàn)PG升高組eGFR較FPG正常組低；可能原因與兩組間年齡、性別、血壓、尿酸、血脂等不匹配相關(guān)。多個(gè)混雜變量成功匹配后，F(xiàn)PG升高組eGFR較FPG正常組升高。FPG和eGFR相關(guān)性分析顯示，在全人群兩者呈弱負(fù)相關(guān)；但當(dāng)調(diào)整影響因子，兩者呈弱正相關(guān)，進(jìn)一步印證了FPG升高增加了eGFR水平。在匹配人群的FPG升高亞組中，較之FPG正常亞組，F(xiàn)PG與eGFR相關(guān)系數(shù)進(jìn)一步增大，提示FPG升高對(duì)eGFR影響增大。理論上，血糖異常升高引起近曲小管鈉-糖-氯重吸收增加、管-球反饋增加GFR，同時(shí)NO產(chǎn)生增加觸發(fā)GFR增加［12］。該理論支持本研究結(jié)果。

FPG異常升高時(shí)出現(xiàn)的這種eGFR升高，也符合慢性腎損傷初期一般變化規(guī)律。腎小球高濾過(guò)狀態(tài)是慢性腎臟損傷啟動(dòng)方式之一。既往研究已經(jīng)證實(shí)，糖尿病前期血糖升高是高濾過(guò)狀態(tài)危險(xiǎn)因素，增加了高濾過(guò)狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。但在發(fā)展為高濾過(guò)狀態(tài)的過(guò)程中，eGFR是否存在一個(gè)逐步累積增加的過(guò)程尚未可知。

FPG升高出現(xiàn)的eGFR輕微升高意義尚不明確，是生理抑或病理意義尚不清楚，但非常明確的是血糖升高增加了CKD風(fēng)險(xiǎn)，是否eGFR升高是連接高濾過(guò)狀態(tài)繼而出現(xiàn)CKD因果關(guān)系尚不明確。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于日常正常體檢人群，血糖數(shù)據(jù)主要是FPG，而診斷糖尿病前期的糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖未做分析，因此需要進(jìn)一步完善。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)混雜因素匹配后研究FPG與eGFR關(guān)系，證實(shí)FPG升高引起eGFR升高；為糖尿病前期FPG損傷出現(xiàn)的慢性腎功能不全提供一種臨床推斷。

作者貢獻(xiàn)：劉林華負(fù)責(zé)試驗(yàn)設(shè)計(jì)并完成寫(xiě)作及修改，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；夏忠彬負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；占錦峰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集。

本文無(wú)利益沖突。