邵佳媛， 厲英超

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710061

目前全球范圍內(nèi)肥胖癥發(fā)病率逐年增高，而我國(guó)肥胖人口總數(shù)已居世界首位[1]。高糖高脂肪攝入的飲食結(jié)構(gòu)及久坐的工作形式使得人們正面臨著日益嚴(yán)峻的肥胖危機(jī)，同時(shí)使得各種代謝性疾病如糖尿病、高血壓和代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的發(fā)病率也越來越高。肥胖及代謝性疾病會(huì)降低患者的生活質(zhì)量和縮短預(yù)期壽命，增加全因和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)及醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。

改變生活方式、藥物治療和外科減重手術(shù)等治療方法均能在一定程度上減輕體質(zhì)量，改善多種并存的代謝性疾病。但改變生活方式只能帶來輕度的體質(zhì)量減輕[3-4]，藥物治療雖可更多地減輕體質(zhì)量，但存在不良反應(yīng)。盡管外科減重手術(shù)給肥胖患者提供了一種有效且持久的治療選擇，但由于價(jià)格昂貴及存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，只有不到1%的肥胖患者愿意接受手術(shù)治療。因此，有效、微創(chuàng)、費(fèi)用更低的減重代謝內(nèi)鏡治療，已成為肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病患者的新選擇。減重代謝內(nèi)鏡治療可分為胃的限制攝入型內(nèi)鏡治療和小腸的減少吸收型內(nèi)鏡治療兩大類。本文將就減重代謝內(nèi)鏡治療的手術(shù)方法、效果、安全性及未來前景做一概述。

1 限制攝入型內(nèi)鏡治療

外科減重手術(shù)的原理是進(jìn)行胃限制，通過減少胃有效容積誘導(dǎo)早期飽腹感，延緩胃排空并調(diào)節(jié)胃饑餓素(Ghrelin)等胃腸激素的水平，從而減輕體質(zhì)量。內(nèi)鏡醫(yī)師受此啟發(fā)利用特殊裝置來模擬該原理，通過占用胃內(nèi)空間、封閉幽門、壓迫賁門、抽吸食物以及改變胃解剖結(jié)構(gòu)等方法來實(shí)現(xiàn)治療目的。

1.1 胃內(nèi)球囊術(shù)(intragastric balloons，IGBs)IGBs是在內(nèi)鏡引導(dǎo)下將生物球囊置于胃內(nèi)3～12個(gè)月以減少胃內(nèi)有效容積的手術(shù)。由聚氨酯制成的胃內(nèi)球囊于1985年首次引入美國(guó)市場(chǎng)。90年代初期，改良后由硅樹脂制成的胃內(nèi)球囊Orbera進(jìn)入市場(chǎng)，具有較好的彈性和柔軟性，并用含亞甲藍(lán)的生理鹽水代替空氣填充球囊，可以通過觀察尿液顏色變化來判斷球囊有無泄漏。目前被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的胃內(nèi)球囊有：?jiǎn)吻蚰襉rbera、雙球囊Reshape以及膠囊球囊Obalon[5]。

幾項(xiàng)薈萃分析表明，與對(duì)照組相比，Orbera球囊在治療肥胖和代謝性疾病方面是有效且安全的[6-9]。最近一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGBs術(shù)后6個(gè)月，患者平均全身體質(zhì)量減少率(total body weight loss，TBWL)達(dá)(11.7±7.7)%，平均腰圍減少(14.4±2.2)cm，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低(1.3±0.5)%。其中，90%患者的非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分得到改善，50%患者磁共振彈性成像檢測(cè)的肝纖維化得到改善，15%患者組織學(xué)肝纖維化程度得到改善[10]，這也為擴(kuò)展胃內(nèi)球囊術(shù)適應(yīng)證提供了基礎(chǔ)。胃內(nèi)球囊術(shù)最常見的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐，使用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合止吐藥可以有效預(yù)防[11-12]。嚴(yán)重不良事件很少發(fā)生，主要包括胃、食管穿孔以及球囊移位導(dǎo)致的小腸梗阻。IGBs目前的局限性在于作用不持久，盡管長(zhǎng)期數(shù)據(jù)有限，但胃內(nèi)球囊移除后體質(zhì)量有反彈的趨勢(shì)。

1.2 幽門硅膠漏斗(trans pyloric shuttle，TPS)TPS是一種固體硅膠制成的漏斗型裝置，由一個(gè)較大球體和一個(gè)較小的圓柱體通過系繩連接而成，內(nèi)鏡將該裝置輸送進(jìn)入胃中，較大的硅球可停留在胃中，較小的圓柱體隨著蠕動(dòng)進(jìn)到十二指腸中，使得該裝置跨幽門而固定。硅球與幽門接合，隨蠕動(dòng)產(chǎn)生間歇性密封，從而延遲胃排空并誘導(dǎo)早期和持續(xù)的飽腹感。

一項(xiàng)大型多中心假手術(shù)對(duì)照試驗(yàn)納入270例受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后12個(gè)月，手術(shù)組患者的總體質(zhì)量、BMI以及血壓、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的下降率均顯著高于假手術(shù)組。超過50%的手術(shù)組患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、消化不良和上腹痛，程度通常較輕，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為2.8%(https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf18/p180024D.)。自2019年獲得批準(zhǔn)以來，TPS在治療過程中引起患者持續(xù)不適這一缺點(diǎn)，阻礙了其在全球的廣泛應(yīng)用，需要進(jìn)一步的改進(jìn)才能使這種術(shù)式在肥胖和代謝性疾病治療中展現(xiàn)更大活力。

1.3 改良的食管-胃全覆膜支架全感應(yīng)裝置(full sense device，F(xiàn)SD)是一種改良的食管-胃全覆膜支架，由圓柱形食管部件和盤狀胃部件組成。它通過內(nèi)鏡跨胃食管連接處展開，固定成功后胃盤會(huì)向賁門施加壓力。該裝置可能的作用機(jī)制是，通過對(duì)賁門和胃底施加壓力，刺激迷走神經(jīng)傳入受體引起飽腹感并下調(diào)循環(huán)中的胃饑餓素從而緩解饑餓感。

在豬模型中，改良的食管-胃全覆膜支架在技術(shù)上是可行和安全的[13]。盡管這種全覆膜支架存在一定的移位率，其減重效果是客觀存在的。未出版的人體數(shù)據(jù)顯示，使用FSD后46 d內(nèi)，平均多余體質(zhì)量減少率(excess weight loss，EWL)可達(dá)28%。雖然目前相關(guān)人體試驗(yàn)較少，但隨著技術(shù)的改進(jìn)，其在人類肥胖和代謝性疾病方面的研究會(huì)越來越深入。

1.4 經(jīng)皮胃造瘺管抽吸療法(aspiration therapy，AT)AT是指通過一種特殊設(shè)計(jì)的經(jīng)皮胃造瘺管(A管)抽吸部分?jǐn)z入食物的治療方法。A管由硅樹脂制成，插入兩周后通過閥門連接到抽吸輔助設(shè)備上，在攝入食物20 min后利用虹吸效應(yīng)抽吸出胃內(nèi)食糜的30%，整個(gè)過程只需要5～10 min就可完成[5]。

一項(xiàng)大型多中心研究招募了171例患者來比較AT(n=111)和生活方式干預(yù)(n=60)的療效差異。在12個(gè)月時(shí)，AT組的EWL和TBWL分別為(31.5±26.7)%和(12.1±9.6)%，而對(duì)照組僅為(9.8±15.5)%和(3.5±6.0)%(P<0.001)。另外還發(fā)現(xiàn)AT組患者的甘油三酯、HbA1c、高密度脂蛋白有明顯的臨床改善，收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、總膽固醇略有改善。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為3.6%，包括嚴(yán)重的腹痛、腹膜炎、胃潰瘍和接口故障導(dǎo)致更換A管等[14]。研究數(shù)據(jù)表明[15]，AT在短期內(nèi)有效，但長(zhǎng)期會(huì)出現(xiàn)不必要的并發(fā)癥。由于缺乏關(guān)于器械取出后的臨床資料，理想的留置時(shí)間仍然未知。未來的研究應(yīng)集中于填補(bǔ)這些空白，以最大限度地減少不良事件。

1.5 內(nèi)鏡下袖狀胃成形術(shù)(endoscopic sleeve gastroplasty，ESG)ESG是一種經(jīng)口內(nèi)鏡胃減容技術(shù)，通過與外科袖狀胃切除術(shù)相似的方式來減少胃容量。主要過程是使用特殊的內(nèi)窺鏡縫合裝置(Overstitch)，沿著胃大彎從胃竇到胃食管連接處進(jìn)行全層緊密的縫合，從而形成一個(gè)袖狀胃。

多項(xiàng)研究證明了ESG的減重效果和良好的安全性，術(shù)后24個(gè)月時(shí)平均TBWL達(dá)20%[16-19]。盡管ESG減重效果不如腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)明顯，但在1年的隨訪中，不良事件的發(fā)生率低于外科手術(shù)組和IGBs組[20]。

1.6 原發(fā)性肥胖腔內(nèi)手術(shù)(primary obesity surgery endoluminal，POSE)POSE借助一種無切口手術(shù)操作平臺(tái)在胃腔內(nèi)制造人工皺褶，以減少胃容量并延緩胃的排空。這種無切口手術(shù)操作平臺(tái)具有4個(gè)工作通道，可容納一個(gè)纖細(xì)的內(nèi)窺鏡和3個(gè)起錨定作用的專用器械。最初的POSE技術(shù)通過制造胃底皺褶來收縮胃底，削弱胃的調(diào)節(jié)能力。改良后的遠(yuǎn)端胃POSE技術(shù)通過折疊胃體，減少胃的長(zhǎng)度和寬度而形成袖狀胃，從而減少胃容量并影響胃排空。胃縮短的另一作用是腹段食管的延長(zhǎng)，由于延長(zhǎng)了食管下段高壓區(qū)，故可能改善胃食管反流癥狀。

Jirapinyo等[21]報(bào)道了10例受試者接受遠(yuǎn)端胃POSE的結(jié)果，6個(gè)月時(shí)平均TBWL為(15.0±7.1)%，8例患者EWL達(dá)到了25%。術(shù)后高血壓、糖尿病、胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停等均有改善。在隨訪期間，未觀察到嚴(yán)重不良事件。

2 減少吸收型內(nèi)鏡治療

近端小腸是人體吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要部位，外科減重手術(shù)改變其營(yíng)養(yǎng)暴露后，機(jī)體產(chǎn)生了一系列有利的代謝變化，提示近端小腸可能成為代謝治療的靶點(diǎn)。十二指腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞在現(xiàn)代飲食刺激下發(fā)生增生，觸發(fā)胰島素抵抗信號(hào)，可能導(dǎo)致代謝性疾病。因此，小腸減重代謝內(nèi)鏡手術(shù)的原理主要是通過建立旁路來減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)與近端小腸的接觸吸收以及重塑(regeneration)十二指腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞。

2.1 胃腸道旁路套管胃腸道旁路套管包括十二指腸空腸旁路套管和胃十二指腸空腸旁路套管。十二指腸空腸旁路套管是由聚四氟乙烯制成的，鎳鈦合金倒刺使其固定在十二指腸球部，長(zhǎng)為65 cm。它能形成一個(gè)機(jī)械屏障，使食物繞過十二指腸和近端空腸，不與胰膽管分泌液混合。而胃十二指腸空腸旁路套管長(zhǎng)為120 cm，固定在胃食管連接處，使食物繞過胃、十二指腸和近端空腸，減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收。

一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究報(bào)告了十二指腸空腸旁路套管植入后第6個(gè)月、12個(gè)月的EWL分別為22.0%～46.7%和10.6%～45.0%[22]。該方法對(duì)糖尿病的控制有顯著影響，有研究發(fā)現(xiàn)植入術(shù)后HbA1c明顯下降，第12、24、52周時(shí)分別下降(1.3±0.9)%、(2.4±0.7)%和(2.1±0.3)%[23]。十二指腸空腸旁路套管植入可能對(duì)MAFLD有積極的影響，研究發(fā)現(xiàn)植入后12周，所有MAFLD相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較基線顯著下降。植入24周后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平進(jìn)一步下降[24]。但早期取出的發(fā)生率較高，約為18%，且有3例患者經(jīng)歷了嚴(yán)重不良事件，包括因拔管時(shí)未覆蓋倒鉤造成食管穿孔、膽管炎和肝膿腫[5]。一項(xiàng)研究報(bào)道了胃十二指腸空腸旁路套管植入術(shù)后12周時(shí)EWL達(dá)到了39.7%，同時(shí)7例糖尿病患者術(shù)后血糖水平恢復(fù)正常，且無需服用降血糖藥物，術(shù)前HbA1c水平升高的所有4例患者均表現(xiàn)出改善[25]。

2.2 十二指腸黏膜消融重建術(shù)(duodenal mucosal resurfacing，DMR)DMR是一種基于熱液球囊消融導(dǎo)管系統(tǒng)(集黏膜下注射和水熱消融功能于一體)的內(nèi)鏡手術(shù)，該手術(shù)的主要過程為十二指腸乳頭遠(yuǎn)端的黏膜下環(huán)周注射生理鹽水使得黏膜被提升，再利用球囊內(nèi)注入的90 ℃的熱水進(jìn)行持續(xù)10 s的環(huán)周水熱消融。球囊直徑約2 cm，細(xì)胞熱損傷至0.6 mm深度(黏膜厚度)。縮小球囊，導(dǎo)管向遠(yuǎn)端推進(jìn)，消融次數(shù)至少5次，消融長(zhǎng)度縱向9～10 cm[26]。消融術(shù)后幾天內(nèi)即可開始十二指腸的再上皮化，實(shí)現(xiàn)十二指腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞的再生，從而恢復(fù)腸促胰素的效應(yīng)。

多中心研究結(jié)果顯示，DMR術(shù)后12周平均體質(zhì)量較前下降，而且谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平顯著改善，肝臟脂肪含量顯著減少，表明DMR在MAFLD中的治療潛力[27]。另一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，DMR后24周，受試者HbA1c、空腹血糖均低于基線水平，體質(zhì)量也略有下降，同時(shí)也觀察到肝臟轉(zhuǎn)氨酶顯著下降，這些改變一直持續(xù)至術(shù)后1年，而且HbA1c的變化與體質(zhì)量減輕無關(guān)[28]。DMR的常見不良反應(yīng)有腹痛、腹瀉、高血糖、低血糖、鼻咽炎和頭痛，大多數(shù)都是輕微和短暫的[29]。

2.3 內(nèi)鏡下磁壓榨吻合術(shù)(incisionless magnet anastomotic system，IMAS)IMAS是一種在內(nèi)鏡引導(dǎo)下利用磁壓榨吻合技術(shù)進(jìn)行的消化道旁路術(shù)。通過磁壓榨原理導(dǎo)致相互吸引的一對(duì)磁體之間的組織慢性缺血壞死脫落，環(huán)周組織重新愈合連接，重新建立通道，最終實(shí)現(xiàn)胃-空腸或十二指腸-回腸等旁路吻合，而磁體連同壞死組織通過腸道自然排出體外。

一項(xiàng)開放性、前瞻性的單臂研究共納入8例肥胖的2型糖尿病患者[30]，在內(nèi)鏡下放置十二指腸磁體，在腹腔鏡下放置回腸磁體，平均手術(shù)時(shí)間為63.5 min，未觀察到術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥。手術(shù)后平均29.5 d排出磁體。術(shù)后12個(gè)月，內(nèi)鏡檢查證實(shí)所有患者黏膜已正常吻合，8例患者中有6例(75%)的HbA1c降低到7.0%以下，有7例(87.5%)TBWL超過5%。在肥胖患者中使用自組裝磁體完成無縫合十二指腸-回腸的側(cè)-側(cè)吻合是可行和安全的。

3 未來前景

研究結(jié)果證實(shí)，胃和小腸的減重代謝內(nèi)鏡治療在減輕體質(zhì)量方面有明顯的短期獲益，而糖尿病及MAFLD等病情的改善，也提示減重代謝內(nèi)鏡在代謝性疾病方面的治療潛力。減重代謝內(nèi)鏡治療解決了外科減重手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、手術(shù)不可逆等問題，提高了患者的接受程度，必然會(huì)受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展以及新材料、新設(shè)備、新手術(shù)形式的出現(xiàn)，減重代謝內(nèi)鏡在肥胖和代謝性疾病治療中必將有著更廣闊的前景。聯(lián)合減重代謝內(nèi)鏡與其他治療方法(如DMR結(jié)合胰高血糖素樣肽-1和生活方式干預(yù))的臨床研究也在進(jìn)行中，這種治療組合可能具有協(xié)同效應(yīng)。

減重代謝治療的機(jī)制最初簡(jiǎn)單的被理解為與限制攝入和減少吸收有關(guān)，但越來越多的證據(jù)表明該治療方法可引起腸道神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)、胃腸運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)、膽汁酸的產(chǎn)生和吸收以及腸道微生物群的生理變化，所有這些都有助于減輕體質(zhì)量和改善代謝性疾病。胃的內(nèi)鏡干預(yù)主要是通過減少胃有效容積，刺激胃的機(jī)械和化學(xué)受體，延遲胃排空和調(diào)節(jié)食欲激素的水平來完成的。而近端小腸在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用，也被稱為腸促胰素效應(yīng)。與靜脈輸注相比，口服葡萄糖導(dǎo)致的胰島素分泌更顯著，這種影響被認(rèn)為是腸促胰素等腸道激素引起的。除了對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響，這些腸道激素還影響飽腹感和胃腸蠕動(dòng)。重塑小腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞的DMR等內(nèi)鏡治療，通過腸促胰素的作用，可在不依賴于體質(zhì)量變化的情況下改善血糖。未來小腸將成為代謝內(nèi)鏡的主要焦點(diǎn)。

減重代謝內(nèi)鏡技術(shù)為肥胖和代謝性疾病患者提供了一種新的選擇。但由于新技術(shù)應(yīng)用的時(shí)間相對(duì)較短，相關(guān)臨床研究樣本量少，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)缺乏，遠(yuǎn)期并發(fā)癥尚不清楚。未來代謝內(nèi)鏡的研究方向不僅是在證實(shí)這些新技術(shù)在治療肥胖和代謝性疾病中的長(zhǎng)期臨床效果和安全性，更會(huì)著眼于多種治療方法有效性的比較研究，同時(shí)對(duì)減重代謝內(nèi)鏡作用機(jī)理的探索也將有助于我們更好地理解和使用這些技術(shù)，最終建立起規(guī)范的減重代謝內(nèi)鏡實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，造福于廣大肥胖和代謝性疾病患者。