王廣祥， 崔立紅， 董昌昊， 冼 銳

1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100853；2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種以反復(fù)腹痛發(fā)作伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯淖畛Ｒ?jiàn)的功能性腸病之一。根據(jù)糞便性狀將IBS分為四型：腹瀉型IBS(IBS-diarrhea, IBS-D)、便秘型IBS(IBS-constipation, IBS-C)、混合型IBS(IBS-mixed type, IBS-M)、不定型IBS(IBS-unclassified, IBS-U)[1]，此外，IBS還包括非特異性和感染后IBS(postinfectious irritable bowel syndrome, PI-IBS)。根據(jù)最近一項(xiàng)由羅馬基金會(huì)專(zhuān)家組發(fā)布的關(guān)于功能性胃腸病的全球流行病學(xué)互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查顯示，IBS的全球患病率為3.6%～4%，我國(guó)IBS的患病率約為2.3%，其中IBS-D仍是最常見(jiàn)的IBS亞型之一[2]。IBS的患者年齡范圍很廣，可以發(fā)生于任何年齡，其中以女性居多，男女比例約為1∶1.46[3-4]。據(jù)估計(jì)，與IBS相關(guān)的年度直接和間接成本在歐洲高達(dá)80億歐元，在我國(guó)則高達(dá)1 230億人民幣，在美國(guó)則超過(guò)100億美元。IBS目前主要是根據(jù)患者的主要癥狀進(jìn)行診斷和治療[5]。然而，目前IBS的治療效果不佳，病情容易反復(fù)，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重影響了患者的學(xué)習(xí)與工作。因此，明確IBS的確切機(jī)制可為其更準(zhǔn)確地診斷和更有效的治療帶來(lái)益處。

1 IBS與腸黏膜炎癥

目前，IBS的潛在病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，考慮為多因素共同作用導(dǎo)致。本課題組前期對(duì)于IBS的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，發(fā)表相關(guān)文章20余篇，包括腸道感染、腸黏膜低度炎癥、腸道通透性異常、腸道微生態(tài)失調(diào)、負(fù)性社會(huì)心理因素、飲食因素等[6-12]。以往的研究主要集中于腸道動(dòng)力異常和腦-腸軸功能異常。近年來(lái)不斷有研究者提出了腸道炎癥參與IBS病理機(jī)制的假設(shè)，并圍繞其做了大量研究[13]。

IBS與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)、顯微結(jié)腸炎(microscopic colitis, MC)有許多的癥狀重疊[14-15]，并且一部分IBD臨床緩解期的患者常常有IBS樣癥狀出現(xiàn)[16]。這說(shuō)明三者之間可能存在共同的病理生理機(jī)制。許多中藥在深入研究的過(guò)程中也被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)抗炎來(lái)緩解IBS[17]。本課題組前期研究結(jié)果也表明，腸道菌群失調(diào)與IBS-D發(fā)病密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道菌群可以通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活抑制IBS-D患者癥狀及腸黏膜炎癥[18]。本課題組前期IBS-D大鼠模型表明，TLR-4和NF-κB通路激活在IBS-D發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。IBS-D大鼠腸黏膜中TLR-4、MyD88、NF-κB-TNF-α較對(duì)照組升高，IL-10較對(duì)照組降低，且IBS-D大鼠腸黏膜通透性較對(duì)照組升高。利用TLR-4-NF-κB通路抑制劑PDTC可下調(diào)炎癥因子的含量并緩解腸黏膜的破壞。腸道因每天都要與外界抗原、病原體接觸而保持“生理性炎癥”的狀態(tài)。但I(xiàn)BS患者相對(duì)健康對(duì)照組促炎細(xì)胞因子表達(dá)、黏膜中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞數(shù)量和糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度均增加[19-21]。然而也有研究指出，未發(fā)現(xiàn)IBS腸黏膜固有層中免疫細(xì)胞增加[22]。可能的原因如下：一方面IBS是一種異質(zhì)性疾病，另一方面這也與活檢部位的選擇有關(guān)。目前，胃腸道感染已經(jīng)確定為IBS的強(qiáng)危險(xiǎn)因素。約1/10的胃腸道感染患者在感染恢復(fù)后表現(xiàn)為IBS，這些患者在感染結(jié)束后仍存在慢性腹痛以及菌群失調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其結(jié)腸黏膜通透性和結(jié)腸敏感性增加，并伴有腸黏膜低度炎癥。其中，90%的PI-IBS患者主要以混合型和腹瀉型為主[23-24]。

IBS患者腸道菌群的組成與健康人不同，表現(xiàn)為促炎的細(xì)菌相對(duì)豐度增加，而具有抗炎的細(xì)菌相對(duì)豐度降低。腸道菌群中也有一些特定的菌種與IBS癥狀有關(guān)，如產(chǎn)硫細(xì)菌被認(rèn)為與患者的結(jié)腸敏感性增加有關(guān)。將這部分菌群移植至無(wú)菌動(dòng)物中，也發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張的敏感性增加。另外，IBS的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)普拉梭菌的相對(duì)豐度下降，而普拉梭菌不僅可以通過(guò)利用膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸來(lái)維持腸道穩(wěn)態(tài)，還具有抗炎和緩解結(jié)腸高敏感性的作用[25]。布拉氏酵母菌等益生菌也可以通過(guò)抗炎來(lái)緩解IBS-D[18, 26]。

近年來(lái)“腸漏”在IBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用也引起越來(lái)越多的關(guān)注。“腸漏”是指腸上皮細(xì)胞間的細(xì)胞連接受損引起的腸道屏障功能障礙。它可以導(dǎo)致腸道中的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物、食物及毒素等進(jìn)入穿過(guò)腸壁，激活腸黏膜上皮下的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生并損傷腸神經(jīng)或使其過(guò)度興奮[27]。IBS-D患者結(jié)腸組織中識(shí)別LPS 的TLR-4和識(shí)別鞭毛蛋白的TLR-5表達(dá)增加，是由于存在腸屏障功能受損和腸道通透性增加，增加了腸道細(xì)菌侵犯宿主的機(jī)會(huì)，從而導(dǎo)致患者處于慢性低度炎癥、內(nèi)毒素血癥，和血液中促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的水平增加[28]。在這個(gè)慢性腸道黏膜低度炎癥的過(guò)程中，由于免疫細(xì)胞與腸神經(jīng)之間的密切聯(lián)系，導(dǎo)致神經(jīng)與免疫之間的相互作用發(fā)生紊亂，從而引起IBS患者的腸道感覺(jué)及功能障礙相關(guān)癥狀。研究指出,日常飲食可通過(guò)促進(jìn)腸道黏膜炎癥來(lái)引起IBS[29]。低FADMAP飲食，即低可發(fā)酵性寡糖、二糖、單糖和多元醇，可能通過(guò)抗炎來(lái)改善IBS[30]。

腸黏膜低度炎癥也可能是IBS的病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)，即通過(guò)促進(jìn)內(nèi)臟高敏感性[31]和增加腸道通透性[32]來(lái)促進(jìn)IBS的發(fā)生發(fā)展。有研究指出，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing factor, CRF)-TLR-4-促炎細(xì)胞因子信號(hào)通路可以通過(guò)促進(jìn)“腸漏”和內(nèi)臟高敏感性從而在IBS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[33]。腸黏膜炎癥可以通過(guò)增加促炎細(xì)胞因子水平，進(jìn)而誘導(dǎo)肌球蛋白輕鏈激酶的轉(zhuǎn)錄和激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架分解，Occludin和ZO-1的丟失。跨膜蛋白的降解和緊密連接疏松并形成間隙均導(dǎo)致了腸道上皮細(xì)胞通透性增加。利福昔明可以通過(guò)改善腸道中菌群的多樣性，防止菌群和病原體對(duì)腸道的粘附和入侵，從而減少上皮細(xì)胞炎癥，改善腸道屏障功能，并減少內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏[34]。

關(guān)于腸黏膜炎癥相關(guān)分子機(jī)制的研究在近年來(lái)也有很多發(fā)現(xiàn)，為IBS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步提供了大量依據(jù)。研究表明，腫瘤壞死因子相關(guān)受體-6(TNF receptor associated factor 6，TRAF6)不僅可以通過(guò)依賴(lài)性MyD88通路激活NF-κB，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列促炎細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子的表達(dá)，從而參與誘導(dǎo)IBS-D低度炎癥的發(fā)生[35]。另外TRAF6表達(dá)的增加可以促進(jìn)CBS(cystathionine β synthase)的表達(dá)從而參與慢性?xún)?nèi)臟疼痛[36]。熱休克蛋白HSP-27可通過(guò)抑制IκB-α的磷酸化進(jìn)而抑制NF-κB的激活，從而抑制腸黏膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及凋亡[37]。色氨酸的代謝在腸道菌群與腸道免疫之間的聯(lián)系在近年來(lái)也受到廣泛關(guān)注。色氨酸可以通過(guò)腸道菌群分解為吲哚和吲哚衍生物，進(jìn)而激活A(yù)rH受體表達(dá)，從而促進(jìn)IL-22的表達(dá)、調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄和腸上皮細(xì)胞之間的淋巴細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞功能。而IDO1不僅是色氨酸代謝中犬尿氨酸途徑的限速酶，還可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞，從而在腸道免疫中發(fā)揮重要作用。在消化道中，犬尿氨酸途徑中的產(chǎn)物也可能是促炎(興奮性毒性喹啉酸)和抗炎(神經(jīng)保護(hù)性犬尿酸)之間平衡的基礎(chǔ)，通過(guò)改變神經(jīng)元興奮性來(lái)影響腸道感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能[38]。5-HT合成過(guò)多可導(dǎo)致腸黏膜低度炎癥、內(nèi)臟高敏感性和胃腸動(dòng)力增加，導(dǎo)致IBS-D的發(fā)生[39]。盡管目前關(guān)于腸黏膜炎癥機(jī)制的研究有很多，但其具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2 IBS-D與膽汁酸

膽汁酸在肝臟中利用膽固醇合成后儲(chǔ)存在膽囊，通過(guò)飲食過(guò)程刺激再?gòu)哪懩抑嗅尫胚M(jìn)入腸道，95%的未結(jié)合膽汁酸通過(guò)回腸末端重吸收進(jìn)入門(mén)靜脈重新回到肝臟。膽汁酸在消化道中的主要功能是參與乳化脂質(zhì)并促進(jìn)其吸收的作用。不僅如此，膽汁酸本身還具有殺菌作用，從而起到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。

約有25%的IBS-D患者存在膽汁酸腹瀉(bile acid diarrhea, BAD)，表現(xiàn)為糞便中膽汁酸總量及初級(jí)膽汁酸的比例增加[40]。初級(jí)膽汁酸中鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)可以促進(jìn)腸道水和氯離子的分泌，而膽酸(cholic acid, CA)則不僅可以促進(jìn)水和電解質(zhì)分泌，還可以加速結(jié)腸傳輸。另外，有研究指出，IBS-D患者的血清中反映膽汁酸合成的血清C4(7-羥基-4-膽固酮-3-酮)水平升高，提示這部分IBS-D患者存在膽汁酸合成增加?；啬c末端膽汁酸的攝取率隨著膽汁酸合成增加而存在代償性升高。這導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞中的膽汁酸濃度升高，損傷腸黏膜上皮細(xì)胞，進(jìn)而引起腸黏膜上皮炎癥[41]。腸黏膜炎癥削弱了腸黏膜對(duì)腸道中水和溶質(zhì)的吸收能力，進(jìn)而引起腹瀉的發(fā)生[42]。

此外，膽汁酸還是腸道免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)劑。一方面膽汁酸可以直接激活Kupffer細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子。另一方面，膽汁酸還可以通過(guò)結(jié)合受體來(lái)抑制炎癥、防止病原入侵和保持細(xì)胞完整性，并進(jìn)一步刺激產(chǎn)生激素包括FGF19、GLP-1和PYY來(lái)調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)[43]。膽汁酸作為內(nèi)源性配體結(jié)合其相關(guān)受體，包括法尼醇X受體(Farnesoid X receptor, FXR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(takeda-G-protein receptor 5, TGR5)、孕烷X受體(pregnane X receptor, PXR)、維生素D3受體(vitamin D3 receptor, VDR)和組成性雄烷受體(constitutive androstane receptor, CAR)。其中，F(xiàn)XR作為最先發(fā)現(xiàn)的膽汁酸受體已有廣泛的研究。

3 膽汁酸與FXR在IBS-D中的作用

FXR又稱(chēng)NR1H4/Nr1h4，是膽汁酸核受體之一，主要在肝臟和回腸表達(dá)。FXR在哺乳動(dòng)物中包括兩個(gè)家族，F(xiàn)XRα和FXRβ，由于FXRβ在人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物均呈現(xiàn)假基因，因此在人體中發(fā)揮作用的是FXRα[44]。FXR在維持膽汁酸動(dòng)態(tài)平衡、代謝性疾病、胃腸道及肝臟炎癥和癌癥的發(fā)生中具有重要影響[45]。肝細(xì)胞中膽汁酸的從頭合成途徑受到肝腸循環(huán)中膽汁酸池的直接反饋抑制，而FXR在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮了主要作用。膽汁酸通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞并激活FXR。激活后的FXR轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，并與類(lèi)視黃醛受體(retinoid X receptor, RXR)結(jié)合形成異源二聚體，再結(jié)合相應(yīng)DNA上的激素反應(yīng)元件，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)[46]。肝細(xì)胞中，F(xiàn)XR通過(guò)誘導(dǎo)非典型核受體微小異源二聚體(smass heterodimer partner, SHP)的表達(dá)來(lái)抑制膽汁酸合成過(guò)程中的限速酶CYP7A1的轉(zhuǎn)錄。另外，膽汁酸在回腸中激活FXR后，刺激回腸分泌FGF19通過(guò)血液循環(huán)作用于肝細(xì)胞抑制膽汁酸的合成[47]。膽汁酸對(duì)FXR的激動(dòng)效應(yīng)也隨著其種類(lèi)的不同而不同，具體表現(xiàn)為CDCA>DCA>LCA>CA[48]。除了抑制膽汁酸的合成，F(xiàn)XR在膽汁酸的運(yùn)輸及重吸收過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用。FXR不僅可以通過(guò)SHP抑制NTCP來(lái)抑制肝臟對(duì)膽汁酸的攝取，還可以上調(diào)BSEP和MDR3的基因表達(dá)來(lái)加速肝臟中的膽汁酸向膽管的排泄，從而防止膽汁淤積性肝病。腸道中膽汁酸含量增加可以導(dǎo)致腸道中電解質(zhì)及液體的分泌增加、結(jié)腸傳輸加快和增大結(jié)腸收縮振幅，從而導(dǎo)致腹瀉癥狀的發(fā)生或加重[49]。FXR的激活除了可以調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，還有抑制炎癥的作用[50]。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指出，F(xiàn)XR基因敲除小鼠隨著年齡的增長(zhǎng)相對(duì)同源小鼠會(huì)更容易發(fā)展成亞臨床炎癥[51]。

4 FXR在炎癥反應(yīng)中的作用

除此之外，F(xiàn)XR信號(hào)通路在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，參與多種器官的抗炎效應(yīng)。GW4064(一種合成的FXR配體)可以通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的活化來(lái)緩解LPS誘導(dǎo)的肝炎[52]，還可以通過(guò)上調(diào)FXR表達(dá)來(lái)改善LPS通過(guò)TLR4/p38 MAPK途徑介導(dǎo)的肝損傷[53]。在LPS誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠中，奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)預(yù)處理通過(guò)阻斷腎臟皮質(zhì)中的腎小管上皮細(xì)胞中NF-κB的p65和p50亞基的核轉(zhuǎn)位，抑制了腎臟炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[54]。在肺缺血/再灌注損傷的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR可以通過(guò)抑制NF-κB的核易位，從而降低COX-2、IL-1β、IL-6、TNF-α的表達(dá)[55]。

FXR可以通過(guò)SHP依賴(lài)和非依賴(lài)的機(jī)制調(diào)節(jié)多個(gè)參與炎癥的基因的表達(dá)。SHP無(wú)DNA結(jié)合域，因此通常作為共抑制因子通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來(lái)發(fā)揮其活性。SHP是通過(guò)穩(wěn)定抑制復(fù)合物與趨化因子C-C基序配體2(chemokine C-C motif ligand 2, CCL2,又稱(chēng)單核細(xì)胞趨化蛋白-1,MCP-1)啟動(dòng)子的結(jié)合，從而抑制了NF-κB p65亞基的表達(dá)式和招募[51]。在LPS誘導(dǎo)的敗血癥動(dòng)物模型中，巨噬細(xì)胞中的FXR通過(guò)激活下游靶基因SHP表達(dá)抑制NLRP3炎癥小體的活化，同時(shí)參與抑制CASP1的激活和招募核受體輔抑制因子1(nuclear receptor corepressor 1，NCOR1)復(fù)合體來(lái)抑制NF-κB，從而減少I(mǎi)L-1β、IL-18等細(xì)胞因子的產(chǎn)生[56]。NCOR1復(fù)合體在基礎(chǔ)狀態(tài)下可以通過(guò)結(jié)合這些基因的啟動(dòng)子上，從而阻止NF-κB的結(jié)合，進(jìn)而使它們處于轉(zhuǎn)錄失活狀態(tài)。另外，在巨噬細(xì)胞中，F(xiàn)XR還可以通過(guò)非依賴(lài)SHP機(jī)制抑制炎癥小體。炎癥小體是一類(lèi)細(xì)胞質(zhì)中的多蛋白復(fù)合體，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2家族，可以感知內(nèi)源性和外源性病原相關(guān)分子模式或危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式(PAMPs和DAMP)。其中，NLRP3是最具特征性的炎性小體之一，它的過(guò)度激活在不同的炎癥性疾病中均被檢測(cè)到[51]。FXR可以通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的炎癥改善抑郁模型小鼠的腦功能異常[57]。在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)XR的激活通過(guò)下調(diào)TNF-α的表達(dá)和減少腸道樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的分化和激活來(lái)減輕結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。在急性肝炎的嚙齒動(dòng)物模型中，INT-747(FXR的激活劑)抑制了NKT細(xì)胞的募集。綜上所述，F(xiàn)XR通過(guò)SHP依賴(lài)和非依賴(lài)的機(jī)制對(duì)單核/巨噬細(xì)胞、DC和NKT細(xì)胞發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用，這些機(jī)制通常涉及對(duì)NF-κB通路的負(fù)調(diào)控[51]。

5 FXR與NF-κB的相互作用在IBS-D腸黏膜炎癥中的作用

現(xiàn)在越來(lái)越多的研究提示FXR對(duì)腸道免疫調(diào)節(jié)具有重要作用[58]。FXR抑制炎癥的機(jī)制最終很多是通過(guò)對(duì)NF-κB的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。FXR的激動(dòng)劑可以抑制肝細(xì)胞和腸道中的NF-κB下游炎癥靶基因的表達(dá)，減少促炎因子如IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生[59]。FXR還可通過(guò)抑制NF-κB與目的基因的結(jié)合和TLR-MyD88-NF-κB通路的激活，抑制腸道炎癥反應(yīng)[35]。FXR不僅可以抑制炎癥，也是炎癥反應(yīng)作用的目標(biāo)。在DSS處理后的結(jié)腸炎小鼠中觀(guān)察到FXR的mRNA和表達(dá)顯著降低[60]。在急性炎癥反應(yīng)中，LPS給藥后8 h就可以顯著降低小鼠肝臟中FXR的mRNA，并且通過(guò)EMSA表明，LPS處理顯著降低了DNA與FXR響應(yīng)元件(IR1)的結(jié)合活性。除了細(xì)胞因子，還有研究觀(guān)察到NF-κB的激活在體外和體內(nèi)均可抑制FXR介導(dǎo)的相關(guān)基因的表達(dá)[61]。因此，F(xiàn)XR與NF-κB信號(hào)通路之間存在相互抑制作用。一方面，F(xiàn)XR的激活通過(guò)減少NF-κB與其DNA結(jié)合序列的結(jié)合而特異性地抑制NF-κB誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另一方面，F(xiàn)XR的轉(zhuǎn)錄活性被LPS誘導(dǎo)的NF-κB激活所拮抗[62]。NF-κB的異源二聚體p50/p65可以直接與FXR啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄[48]。

我們前期研究結(jié)果表明，IBS-D患者的FXR活性受到抑制，血清中FGF19含量低于正常人，即FXR-FGF19通路的激活受抑制。IBS-D患者血清中NF-κB表達(dá)增加[18]。FXR信號(hào)通路的抑制和促炎細(xì)胞因子的增加，破壞了腸道促炎與抗炎的平衡，從而參與觸發(fā)或維持腸黏膜低度炎癥和腸道免疫失調(diào)，對(duì)IBS-D的病理生理機(jī)制有廣泛的影響。動(dòng)物模型研究表明，F(xiàn)XR敲除使機(jī)體促炎細(xì)胞因子表達(dá)的基線(xiàn)水平增加，伴隨著包括結(jié)腸固有層中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加的慢性炎癥結(jié)構(gòu)的變化。因此，F(xiàn)XR敲除不僅使體內(nèi)膽汁酸池?cái)U(kuò)大，還會(huì)加重化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥，而激活FXR則可以通過(guò)改善腸道通透性和抑制NF-κB的途徑減少TNF-α、IL-1β等相關(guān)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[63-64]。另一方面，NF-κB的關(guān)鍵功能就是在LPS或促炎細(xì)胞因子的刺激下快速活化，這是人類(lèi)進(jìn)化保存下來(lái)對(duì)抗感染的防御機(jī)制。LPS、TNF-α、雙鏈RNA和紫外線(xiàn)等均可以刺激NF-κB，使其形成p65(RelA)和p50異二聚體。有研究[53]發(fā)現(xiàn)，LPS通過(guò)結(jié)合TLR-4激活了NF-κB并刺激炎癥因子表達(dá)的關(guān)鍵通路p38/MAPK通路，成為肝臟損傷的主要決定因素。在IBS-D大鼠中也發(fā)現(xiàn)，TLR-4-MyD88-NF-κB通路明顯激活，大鼠血清中的IL-6和IL-1β水平明顯升高[65-66]。NF-κB的激活是導(dǎo)致腸道免疫失衡、增強(qiáng)促炎基因的表達(dá)和炎癥細(xì)胞的趨化作用的重要因素。其中，NF-κB對(duì)FXR的表達(dá)及活性的抑制還會(huì)反饋性加重腸道的炎癥反應(yīng)，使炎癥和免疫失調(diào)慢性化、持續(xù)化[67]。

因此，IBS中的腸道低度炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致FXR的表達(dá)下降，減弱了對(duì)NF-κB的抑制，這個(gè)過(guò)程又進(jìn)一步抑制了FXR的表達(dá)與活性，從而形成促進(jìn)炎癥的惡性循環(huán)，導(dǎo)致腸道炎癥的反復(fù)與慢性化，為IBS-D提供了一種新發(fā)病機(jī)制的理論依據(jù)和未來(lái)治療策略的一種潛在的新方法。

6 討論

IBS-D病理生理機(jī)制的相關(guān)研究正在探索中。由于測(cè)序技術(shù)、免疫組織化學(xué)檢測(cè)和超微結(jié)構(gòu)分析技術(shù)的進(jìn)步，關(guān)于IBS的腸黏膜低度炎癥的假說(shuō)在近幾年引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。本課題組前期針對(duì)腸道慢性低度炎癥機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)了熱休克蛋白HSP-27可通過(guò)抑制IκB-α的磷酸化及NF-κB的激活進(jìn)而抑制腸黏膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及凋亡[12，68]。但其復(fù)雜的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步研究來(lái)明確[69]。而IBS-D患者中存在一部分特發(fā)性BAD患者，并且這部分患者FXR的表達(dá)及活性下降，NF-κB的表達(dá)升高。FXR在其他器官組織中可以通過(guò)抑制NF-κB發(fā)揮抗炎效應(yīng)。而NF-κB是調(diào)節(jié)炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，可以促進(jìn)炎癥因子、趨化因子及黏附因子等的表達(dá)，還對(duì)多種核因子具有抑制作用，包括FXR。因此，F(xiàn)XR與NF-κB信號(hào)通路之間存在相互抑制作用，并參與IBS-D的腸黏膜炎癥病理生理機(jī)制。而這種現(xiàn)象背后的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。