張煒宗，袁紅，孫金棟，於華敏，史明娟，胡海強(qiáng)，何海英，葉利，章慧慧，白幸華，沈超峰，屠思佳，汪洋，王剛，趙曉峰，余濤，李彩榮，張志，周棟徠，蔡夢(mèng)陽(yáng)，寧樂(lè)

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus discase 2019，COVID-19）是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）導(dǎo)致的傳染力極強(qiáng)的嚴(yán)重肺炎［1］。目前在全球200多個(gè)國(guó)家和地區(qū)快速、廣泛傳播，對(duì)全球經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、公共健康等方面造成重大深遠(yuǎn)的影響，其已經(jīng)成為一場(chǎng)全球的災(zāi)難性公共衛(wèi)生危機(jī)［2］。由于早期對(duì)于COVID-19的認(rèn)識(shí)不足，其院內(nèi)死亡率可達(dá)50%以上，隨著對(duì)COVID-19認(rèn)識(shí)的不斷增加，治療方案已不斷完善，但是院內(nèi)死亡率仍可高達(dá)10%以上［3］。因此臨床上需要早期識(shí)別COVID-19患者院內(nèi)死亡的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以提高COVID-19患者生存率，改善預(yù)后。雖然目前已有相關(guān)研究表明高齡、男性、既往合并癥等與患者較差的預(yù)后有關(guān)，但研究結(jié)果尚存在不一致處，并且對(duì)于一些潛在的危險(xiǎn)因素，結(jié)論尚不明晰［1-3］。本研究遵循系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報(bào)告條目PRISMA聲明［4］收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，旨在發(fā)現(xiàn)潛在的COVID-19患者院內(nèi)死亡危險(xiǎn)因素，并對(duì)目前已報(bào)告的危險(xiǎn)因素進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 病例對(duì)照研究，語(yǔ)言限中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］確診COVID-19并入院治療的患者。

1.1.3 暴露因素 與患者死亡相關(guān)的影響因素，如性別、年齡、癥狀（肌痛、嘔吐、呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛）、吸煙、合并癥（腫瘤、肝臟疾病、哮喘、肥胖、腦卒中、腎臟疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾?。?、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（LY）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NE）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、白蛋白（Ab）、總膽紅素（TB）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、心肌鈣蛋白、紅細(xì)胞沉降率〕等。

1.1.4 干預(yù)措施 根據(jù)患者是否出現(xiàn)院內(nèi)死亡，分為存活組和死亡組。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) 與存活組比較患者院內(nèi)死亡的影響因素。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非COVID-19的其他肺炎、數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、無(wú)數(shù)據(jù)、無(wú)法提取數(shù)據(jù)、僅有摘要、僅研究患兒的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、ScienceDirect、PubMed、Medline、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)。檢索已發(fā)表的關(guān)于COVID-19患者院內(nèi)死亡的研究，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021-10-01。中文檢索式為（“新冠肺炎”O(jiān)R“新型冠狀病毒肺炎”）AND（“死亡”O(jiān)R“院內(nèi)死亡”O(jiān)R“危險(xiǎn)因素”O(jiān)R“預(yù)后”）；英文檢索式為（“coronavirus”O(jiān)R“Covid-19”O(jiān)R“Covid 19”O(jiān)R“Covid19”O(jiān)R“2019-nCoV”O(jiān)R“SARSCoV-2”O(jiān)R“SARS-CoV2”）AND（“mortality”O(jiān) R“death”O(jiān)R“died”O(jiān)R“surviv*”O(jiān)R “decease*”O(jiān)R“fatal*”O(jiān)R“in-hospital death”O(jiān)R“inhospital death”）。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法 遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、死亡組及存活組患者例數(shù)，并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)由2位研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行，討論或交第三方協(xié)助裁定以解決分歧。采用紐卡斯?fàn)?-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中包括8個(gè)條目，滿分為9分：病例確定是否恰當(dāng)（1分），病例的代表性（1分），對(duì)照的選擇（1分），對(duì)照的確定（1分），設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對(duì)照的可比性（2分），暴露因素的確定（1分），采用相同的方法確定病例和對(duì)照的暴露因素（1分），無(wú)應(yīng)答率（1分）。5～9分為高質(zhì)量研究，0～4分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于原文獻(xiàn)中以M（P25，P75）表示的計(jì)量資料，采用MCGRATH等［7］發(fā)表的方法估算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究間異質(zhì)性分析，當(dāng)P＜0.01或I2＞50%時(shí)，表示各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性時(shí)，繪制Galbraith星狀圖探討異質(zhì)性的來(lái)源并剔除Galbraith星狀圖識(shí)別出的異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)，并重新合并計(jì)算效應(yīng)量。當(dāng)P＞0.01或I2＜50%，表示各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以Harbord法識(shí)別發(fā)表偏倚，計(jì)量資料以Egger's法識(shí)別發(fā)表偏倚。采用Meta回歸對(duì)可能為潛在異質(zhì)性來(lái)源的因素進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)初步檢索獲得文獻(xiàn)53 787篇，進(jìn)一步閱讀題目、摘要及全文后，最終有80篇文獻(xiàn)［1-2，8-85］納入Meta分析。共405 157例患者，除文獻(xiàn)［39］未報(bào)道性別，余文獻(xiàn)男216 960例（54.39%），女181 952例（45.61%），男女性別比為1.19∶1；。其中存活組349 923例患者（86.37%），死亡組55 234例患者（13.63%）。存活組男181 642例，存活組女163 164例；死亡組男35 318例，死亡組女18 788例。院內(nèi)總死亡率13.63%，院內(nèi)死亡率3.29%～71.77%。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1；根據(jù)NOS評(píng)分，納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，各文獻(xiàn)NOS評(píng)分及納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Table 1 Basic information and risk of bias assessment of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 性別、年齡 79 篇文獻(xiàn)［1-2，8-38，40-85］分析了性別與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=78.2%，P＜0.001）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性，故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并予以剔除，剩余 63 篇文獻(xiàn)［1-2，8，11-13，16-17，20-29，31-35，37，40，42-48，51-58，61-63，65-72，74-85］，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=37.9%，P=0.002），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，男性是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔OR=1.49，95%CI（1.41，1.57），P＜0.001〕，文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P＜0.001）。見(jiàn)表2。

64 篇［1-2，8-16，18-19，21-28，31-34，37-38，40-51，54，57-58，60-62，64-76，78-79，81-82，84-85］文獻(xiàn)分析了年齡與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。各文獻(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97.4%，P＜0.001）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型、亞組分析均不能有效降低異質(zhì)性，故采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并予以剔除，共剩余33篇文 獻(xiàn)［12-13，16，22-23，26，28，31，33-34，37，40，43，45-47，51，54，57-58，64，66-67，69-72，74-76，79，84-85］，共 10 641 例患者納入分析，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=47.4%，P=0.002），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔WMD=10.44，95%CI（9.79，11.09），P＜0.001〕，各文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P=0.419）。見(jiàn)表2。

2.2.2 癥狀 共有 25 篇文獻(xiàn)［2，16，19-22，26-28，35，38，43，47，53，56-57，62，69，73-74，76-80］、15篇文獻(xiàn)［19-22，27，35，38，43，45，56-57，62，69，73，76］分別分析了肌痛和嘔吐與 COVID-19 患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示肌痛和嘔吐是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù) 因 素〔OR=0.73，95%CI（0.62，0.85），P＜0.001；OR=0.73，95%CI（0.54，0.98），P=0.030〕，肌痛和嘔吐納入的文獻(xiàn)均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

29 篇［15，19-21，25-28，32，35，38，43，45，50，53，56-57，59，62，69，71，73-74，76，78-80，83-84］、24篇［2，16，18-21，26-28，38，45，47，50，53，56-57，62，73，76-80，84］、35 篇［2，15-16，18-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、38 篇［2，15-16，18-22，25-28，32，35，38，43，45，47，50，53，56-57，59-60，62-63，65，69，71，73-74，76-80，83-84］、29 篇［2，15-16，18-22，25，27，32，35，38，43，45，47，53，56-57，59-60，62，63，71，73，76-79］、18 篇［18-22，25-27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］分別分析了呼吸困難、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、頭痛與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.05）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并予以剔除，最終分別納入20篇文獻(xiàn)［20-21，26-28，35，38，43，45，53，56-57，69，71，73，76，79-80，83-84］、21篇文獻(xiàn)［2，16，18-21，26-28，38，45，47，56-57，62，76-80，84］、31 篇文獻(xiàn)［2，16，18，20-22，25-27，32，35，43，45，47，50，53，56，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、33篇文獻(xiàn)［2，16，18，20-22，25-28，32，35，43，45，47，50，53，56-57，60，62-63，65，69，71，74，76-80，83-84］、27 篇文獻(xiàn)［2，15-16，18-22，25，27，32，38，43，45，47，53，56-57，59-60，65，71，73，76-79］、17 篇文獻(xiàn)［18-22，25，27，35，38，53，56，59，62，65，69，76，79］，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔OR=2.09，95%CI（1.80，2.43），P＜0.001；OR=1.49，95%CI（1.31，1.69），P＜0.001〕。發(fā)熱不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=0.97，95%CI（0.85，1.11），P=0.704〕?？人?、腹瀉、頭痛是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素〔OR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.013；OR=0.79，95%CI（0.69，0.92），P=0.001；OR=0.55，95%CI（0.45，0.68），P＜0.001〕。各癥狀納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.2.3 合并癥44篇文獻(xiàn)［9，12-14，16，19-21，24-27，29-32，34-36，43-46，48，51，55-58，61，63，66-67，70-71，73-74，76，78-80，83，84-85］、20篇文獻(xiàn)［9-11，14，16，20，23，27，29，34-35，43，51，54-55，57，62，66，71，73］、14篇文獻(xiàn)［11，14，28，30，35，37，39，48-49，51，54-56，77］分別分析了腫瘤、肝臟疾病、哮喘與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示腫瘤和肝臟疾病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔OR=1.86，95%CI（1.69，2.05），P＜0.001；OR=1.65，95%CI（1.36，2.01），P＜0.001〕，腫瘤納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.008），肝臟疾病納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P=0.207）（表2）。哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素〔OR=0.73，95%CI（0.69，0.78），P＜0.001〕，哮喘納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P=0.447）。見(jiàn)表2。9篇文獻(xiàn)［8，10-12，49，51，54，55，59］、27篇文獻(xiàn)［1，11，17，19，21，28，30，32，35-38，40，42，49，53，55，59，61，63-64，67，70，77-78，80-81］、3 篇文獻(xiàn)［18，33，48］、47 篇文獻(xiàn)［2，9-12，14，16，18-24，27-30，33-37，42-44，46，48-49，51，53-59，61-63，65，67，73，80，82，84-85］、66篇文獻(xiàn)［1-2，8-25，27-37，41-46，48，51，53-63，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、66篇文獻(xiàn)［1-2，8-9，11，13-36，41-46，48-49，51，53-58，60-68，71-74，77-85］、70篇文獻(xiàn)［1-2，8-37，41-46，48-49，51，53-64，66-68，70-74，77-85］、60 篇文獻(xiàn)［1-2，8-16，18-25，27-35，37，42-46，48-49，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、4 篇文獻(xiàn)［11，14，23，46］分別分析了肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肺部疾病、艾滋病與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并剔除，最終分別納入8篇文獻(xiàn)［8，10-12，49，51，55，59］、19 篇文獻(xiàn)［1，17，21，30，32，35-37，40，42，49，55，59，61，63-64，67，70，80］、2 篇文獻(xiàn)［33，48］、42 篇文獻(xiàn)［2，9-12，14，16，18-24，27，29-30，33-35，42-44，46，48，51，53-59，62-63，65，67，73，80，82，84-85］、58篇文獻(xiàn)［1-2，8-10，13，16-25，27，29-37，41-46，48，51，54-57，59-62，65-68，70-71，73-74，76-80，82-84］、54 篇文獻(xiàn)［2，8-9，13，16，19-32，34-36，41，43-46，48，51，53-58，60-65，67，71-74，77-80，82-85］、65篇文獻(xiàn)［1-2，8-9，11-13，16-37，41-46，48，51，53-64，66-68，70-72，74，77-85］、58 篇文獻(xiàn)［1-2，8-14，16，18-25，27-35，37，42-46，48，51，53-59，61-63，65-68，70，73，76-79，81-82，84］、3 篇文獻(xiàn)［11，14，23］，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、肺部疾病、糖尿病是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔OR=1.46，95%CI（1.43，1.50），P＜0.001；OR=1.18，95%CI（1.14，1.23），P＜0.001；OR=2.26，95%CI（1.41，3.62），P＜0.001；OR=3.62，95%CI（3.26，4.03），P＜0.001；OR=2.34，95%CI（2.21，2.47），P＜0.001；OR=2.23，95%CI（2.10，2.37），P＜0.001；OR=1.84，95%CI（1.74，1.94），P＜0.001；OR=2.38，95%CI（2.19，2.58），P＜0.001〕；艾滋病不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔OR=1.44，95%CI（0.84，2.46），P=0.189〕。心血管疾病、高血壓、糖尿病納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P＜0.05），其余因素納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 性別、年齡、癥狀、合并癥的Meta分析結(jié)果及發(fā)表偏倚檢驗(yàn)Table 2 Meta analysis and test for publication bias regarding gender，age，symptoms，and comorbidities

2.2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 8 篇文獻(xiàn)［16，24，28，30，37，44，54，64］、34 篇文獻(xiàn)［2，12，15，18，20-28，32，42，47-48，50，56-57，60，62-68，76，78-80，82-83］、38篇文獻(xiàn)［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，42，47-48，50，56-58，60，63-68，71，76，78-85］、31篇文獻(xiàn)［12，15，18，20-24，26-28，32，42，47，50，56-57，62-68，71，76，79-82，85］、22篇文獻(xiàn)［2，12，15，18，21-22，27-28，42，47-48，56-58，62，66-67，76，78，80，82，85］、17 篇文獻(xiàn)［2，12，21，22，24，28，42，47-48，50，57-58，66-67，71-82，85］、30 篇文獻(xiàn)［2，8，11，20-24，26-28，32，40，42，44，47-48，54，57，60，64-65，68，71-73，76，78-79，83］、12 篇文獻(xiàn)［2，40，47-48，56-57，62-63，65-66，79，82］、13 篇文獻(xiàn)［12，21，24，26-27，47-48，56，62-63，66，80，82］、20 篇文獻(xiàn)［2，8，11-12，20-22，26，32，47-48，50，56-58，64，67，71，78，85］、12 篇文獻(xiàn)［12，18，21，26-27，32，47，62-63，66-67，85］、31篇文獻(xiàn)［9，11-12，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，79-82，85］、35篇文獻(xiàn)［2，9，11-12，18，20-22，24-28，32，40，44，47-48，50，57-58，60，62-63，65-68，71，76，78-80，82，85］、26篇文獻(xiàn)［2，8，11-12，18，20-21，23-24，27-28，32，34，37，44，47-48，50，54，56，62-64，67，80-82］、10篇文獻(xiàn)［12，18，27，57，63-65，68，76，81］、24篇文獻(xiàn)［12，18，20-22，25-27，32，40，47，58，60，62-66，68，71，79-80，82，85］、33篇文獻(xiàn)［8-9，11，20-28，32，34，40，42，44，47-48，50，56-58，60，64-65，68，71，76，78-79，82］、13 篇文獻(xiàn)［2，11，18，20-22，24，28，41，60，64-65，78］、23 篇文獻(xiàn)［2，11，15，18，20-22，24，26，28，32，42，47-48，54，57-58，60，64，71，76，80，82］、9 篇文獻(xiàn)［8，12，21，24，28，58，60，64，82］分析了 BMI、LY、WBC、NE、PLT、Hb、D-D、PT、APTT、Ab、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、PCT、心肌鈣蛋白與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%或P＜0.01）。采用敏感性分析和Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并予以剔除，最終分別納入 6 篇文獻(xiàn)［24，30，37，44，54，64］、14篇文獻(xiàn)［12，18，20，25，42，47，56，60，62-63，65，68，79，83］、20 篇文獻(xiàn)［9，12，18，24，26-28，32，47-48，56-57，62-63，65，71，76，80，82-83］、20篇文獻(xiàn)［12，15，18，20，24，26-28，32，47，56-57，62-65，68，71，76，82］、15篇文獻(xiàn)［2，12，15，18，21，27-28，42，56-57，62，66-67，80，85］、11篇文獻(xiàn)［2，21，28，42，47，57-58，66，71，82，85］、13 篇文獻(xiàn)［20，23，26，32，42，44，47，54，63-64，71，76］、9篇文獻(xiàn)［2，47-48，56-57，63，65-66，79］、10篇文獻(xiàn)［12，21，24，26，47，56，62-63，66，80］、9 篇文 獻(xiàn)［11-12，20-21，26，47，57，64，71］、7篇文獻(xiàn)［26-27，47，62-63，67，85］、24篇文獻(xiàn)［9，12，20，22，24-28，32，44，47，50，57-58，60，62-63，65，68，79-80，83，85］、28篇文獻(xiàn)［9，12，18，20，22，24-28，32，40，44，47-48，57-58，60，63，65，67-68，71，78-80，82，85］、16篇文獻(xiàn)［12，18，20，23-24，27-28，32，34，44，47-48，54，56，62-63］、7 篇文獻(xiàn)［26-27，47，62-63，67，85］、18篇文獻(xiàn)［12，18，20-22，26-27，47，60，62-65，68，71，79-80，85］、20篇文獻(xiàn)［9，20-25，27-28，34，42，44，48，57-58，60，63，65，76，82］、4篇文獻(xiàn)［20，24，64-65］、8篇文獻(xiàn)［15，18，21，57，64，76，80，82］、3 篇文獻(xiàn)［8，28，64］，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%或P＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、心肌鈣蛋白是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素〔WMD=-0.58，95%CI（-1.10，-0.06），P=0.029；WMD=-0.36，95%CI（-0.39，-0.32），P＜0.001；WMD=-38.26，95%CI（-44.37，-32.15），P＜0.001；WMD=0.79，95%CI（0.63，0.95），P＜0.001；WMD=0.78，95%CI（0.61，0.94），P＜0.001；WMD=-1.88，95%CI（-2.35，-1.40），P＜0.001；WMD=0.27，95%CI（0.24，0.31），P＜0.001；WMD=0.04，95%CI（0.03，0.04），P＜0.001〕。Hb、APTT不是COVID-19患者院內(nèi)死亡的影響因素〔WMD=0.22，95%CI（1.50，1.94），P=0.800；WMD=0.15，95%CI（0.41，0.71），P=0.605〕（表3）。WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6升高是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔WMD=2.03，95%CI（1.74，2.32），P＜0.001；WMD=1.77，95%CI（1.49，2.05），P＜0.001；WMD=3.19，95%CI（1.96，4.42），P＜0.001；WMD=13.02，95%CI（11.70，14.34），P＜0.001；WMD=2.76，95%CI（1.68，3.85），P＜0.001；WMD=166.91，95%CI（150.17，183.64），P＜0.001；WMD=3.11，95%CI（2.61，3.60），P＜0.001；WMD=22.06，95%CI（19.41，24.72），P＜0.001；WMD=76.45，95%CI（71.33，81.56），P＜0.001；WMD=28.21，95%CI（14.98，41.44），P＜0.001〕。9篇文獻(xiàn)［20-21，24，32，40，50，56，60，63］分析了紅細(xì)胞沉降率與COVID-19患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=33.5%，P=0.150），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，紅細(xì)胞沉降率是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素〔WMD=8.48，95%CI（5.79，11.17），P＜0.001〕。NE、Hb納入的文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P＜0.05），其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的Meta分析結(jié)果和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)Table 3 Meta-analysis and test for publication bias regarding laboratory indicators

2.3 Meta回歸分析 采用Meta回歸分別分析43個(gè)變量異質(zhì)性的來(lái)源，自變量選擇為國(guó)家（中國(guó)和非中國(guó)）。Meta回歸結(jié)果顯示，國(guó)家對(duì)性別、腎臟疾病、心血管疾病、哮喘、WBC、NE、PLT、Hb、BUN有異質(zhì)性（P＜0.05）。在其他變量中國(guó)家不是主要的異質(zhì)性來(lái)源（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

本研究納入80篇文獻(xiàn)包含共超過(guò)40萬(wàn)確診COVID-19的患者。本研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡大、呼吸困難、疲勞、肥胖、吸煙、腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，WBC、NE、TB、AST、ALT、LDH、BUN、肌酐、CRP、IL-6、紅細(xì)胞沉降率為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。BMI、LY、PLT、D-D、PT、Ab、PCT、肌鈣蛋白為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素。在臨床癥狀中，發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為保護(hù)因素。在合并癥中，哮喘為保護(hù)因素。

男性和高齡是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，既往研究已多有報(bào)道［10，15］。這可能是由于男性較女性具有更多的危險(xiǎn)因素，例如：吸煙史、肥胖等，并且本研究也發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖是患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。同樣的，多數(shù)研究認(rèn)為高齡患者院內(nèi)死亡率顯著高于低齡患者，這可能與高齡患者的生理狀態(tài)、更多的合并癥、接受診治的意愿較低或較困難等有關(guān)［16］。

在癥狀方面，本研究發(fā)現(xiàn)呼吸困難、疲勞是COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，這一點(diǎn)既往研究亦有報(bào)道［79］，也是COVID-19患者早期多出現(xiàn)的癥狀。雖然發(fā)熱、肌痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、頭痛為COVID-19患者常見(jiàn)的癥狀，但是本研究卻發(fā)現(xiàn)這些癥狀為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素，既往研究也存在相似的結(jié)論［86］。這一點(diǎn)本研究尚無(wú)法解釋，可能是由于不同患者、不同研究對(duì)于這些癥狀的描述及定義不盡相同，存在主觀性；也可能是患者就診時(shí)處于不同的疾病狀態(tài)，例如輕癥或重癥，早期或晚期；也可能是在COVID-19發(fā)生之初，這些癥狀尚未引起關(guān)注，數(shù)據(jù)未有效統(tǒng)計(jì)。同時(shí)，本研究納入的文獻(xiàn)均是回顧性研究，不可避免地會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、選擇偏倚、信息偏倚等。這可能也是在初次Meta分析中，各研究間均存在較大異質(zhì)性的原因。只有在采用Galbraith星狀圖識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)并剔除后，各研究間異質(zhì)性才有所下降。說(shuō)明異質(zhì)性大多來(lái)源于研究間不同的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)規(guī)模、癥狀及合并癥定義等。國(guó)別對(duì)于異質(zhì)性的貢獻(xiàn)度較低，本研究的Mete回歸分析也證明了這一點(diǎn)。

在合并癥中，本研究發(fā)現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腫瘤、肺部疾病、肝臟疾病、艾滋病為COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。既往相關(guān)研究也得出了相似的結(jié)論，證明這些慢性合并癥會(huì)導(dǎo)致更差的預(yù)后［87-90］。具有更多慢性合并癥的患者，全身各系統(tǒng)功能存在不同程度的下降，或者存在免疫缺陷，導(dǎo)致COVID-19患者具有更高的院內(nèi)死亡率。但是艾滋病的分析結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于研究數(shù)量過(guò)少導(dǎo)致的。需要關(guān)注的是本研究發(fā)現(xiàn)哮喘是COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素，這與一般的認(rèn)知有所不符。一些Meta分析和文獻(xiàn)也關(guān)注到這種現(xiàn)象并對(duì)此進(jìn)行了分析［91-92］，但是結(jié)論不盡相同。一些可能合理的解釋是［91］：哮喘多于童年期發(fā)病和確診，部分患者平時(shí)已在使用類固醇類激素或氣道擴(kuò)張類藥物，導(dǎo)致癥狀較輕未及時(shí)就診，數(shù)據(jù)缺失；哮喘患者如果感染SARS-CoV-2，病情進(jìn)展更快，接受并進(jìn)行有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的可能性更高；哮喘患者由于自身疾病的原因，可能會(huì)更好地遵守衛(wèi)生建議，例如：保持社交距離、佩戴口罩等?？傊?，對(duì)于哮喘是否為COVID-19患者院內(nèi)死亡的保護(hù)因素，仍需大規(guī)模、真實(shí)世界的觀察研究，以避免產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)論。同時(shí)需注意的是，在合并癥的分析中，不同研究對(duì)于合并癥描述不盡相同（定義、所處狀態(tài)、治療情況、具體包括疾病、良惡性等）。例如，部分研究中肺部疾病是否包含哮喘，是否包括肺部腫瘤，部分研究中肝臟疾病定義不明確等；以上均可能導(dǎo)致結(jié)論存在偏倚。

COVID-19主要的病理生理變化導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷、肺部感染及炎性反應(yīng)。WBC、NE、CRP、IL-6、LY、PCT是常用的評(píng)估感染預(yù)后指標(biāo)。淋巴細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)態(tài)、炎性反應(yīng)及保護(hù)機(jī)體免受病毒攻擊中起到關(guān)鍵作用［93］。既往研究和本研究均發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞的減少與COVID-19患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。一種假設(shè)是認(rèn)為淋巴細(xì)胞表達(dá)SARS-CoV-2受體，因此直接被病毒攻擊和消耗［94］；另一種假設(shè)認(rèn)為COVID-19患者的炎癥因子水平會(huì)升高，例如IL-6誘導(dǎo)了淋巴細(xì)胞的凋亡［95］。本研究也證明IL-6升高與COVID-19患者較差的預(yù)后有關(guān)。PCT在細(xì)菌感染或者膿毒血癥患者中會(huì)明顯升高，但一般在病毒感染患者中變化不明顯。如果在COVID-19患者中，PCT明顯升高，多需考慮存在病毒感染后合并存在細(xì)菌感染或者更嚴(yán)重的合并癥，這導(dǎo)致了COVID-19患者更差的預(yù)后［96］，但在本研究中PCT為保護(hù)因素，結(jié)論可能存在偏倚。本研究未得出Hb是保護(hù)因素的結(jié)果，這可能是由于不同研究中患者所處狀態(tài)不同，檢驗(yàn)時(shí)間不同等導(dǎo)致的，一般認(rèn)為Hb可以從側(cè)面反映肝腎功能、出血情況，這需要更多的研究驗(yàn)證Hb的變化與COVID-19患者預(yù)后之間的關(guān)系。本研究得出PT、D-D、心肌鈣蛋白是保護(hù)因素，與既往的研究不符［79］，結(jié)論可能存在偏倚。這也從側(cè)面證明，這些指標(biāo)可能不是預(yù)測(cè)COVID-19患者院內(nèi)結(jié)局的良好指標(biāo)。肝功能（TB、AST、ALT、LDH）和腎功能（BUN、肌酐）指標(biāo)的升高與COVID-19患者更差的預(yù)后有關(guān)，這是因?yàn)榇祟惢颊吒文I功能較差或者合并其他相關(guān)疾病，既往研究也得出了相同的結(jié)論［87］。

本研究相較既往的研究［3，87，97-98］，納入了更多的文獻(xiàn)，分析了超過(guò)40萬(wàn)COVID-19患者的數(shù)據(jù)，以及更多的項(xiàng)目（共43個(gè)變量），并通過(guò)各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，得出了相對(duì)可靠的結(jié)論。通過(guò)繪制Galbraith星狀圖精確識(shí)別異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)，且在剔除異質(zhì)性來(lái)源文獻(xiàn)后，結(jié)論仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，通過(guò)Meta回歸分析探討了不同國(guó)家對(duì)于Meta分析異質(zhì)性的貢獻(xiàn)度，發(fā)現(xiàn)國(guó)別的不同并不是主要異質(zhì)性的來(lái)源。因?yàn)槎鄶?shù)原始文獻(xiàn)僅提供中位數(shù)和四分位間距，無(wú)法直接進(jìn)行效應(yīng)量的合并計(jì)算，既往Meta分析［3，87，97-98］大多通過(guò)HOZO 等［99］于2005年發(fā)表的方法來(lái)估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。但這種方法發(fā)表較早，未考慮到樣本量對(duì)于估算結(jié)果的影響，存在較大的不準(zhǔn)確性，可能使最終得到的合并效應(yīng)量存在較大的誤差。本研究采用MCGRATH等［7］于2020年發(fā)表的方法估算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差，這種方法進(jìn)一步提高了準(zhǔn)確性，得到的估算均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差更精確，使得最后合并的效應(yīng)量更可靠。

綜上所述，本研究通過(guò)分析大量數(shù)據(jù)，使用更先進(jìn)的分析方法，得到了COVID-19患者院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素。但本研究所得出的結(jié)論，尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、真實(shí)世界的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究局限性：首先，COVID-19相關(guān)研究觀察對(duì)象多為中國(guó)人，缺少不同國(guó)家間人群的對(duì)比，可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)表偏倚。其次，隨著疫情的進(jìn)展，不斷出現(xiàn)新的變異毒株，各研究中的患者可能是感染不同的變異毒株，可能使結(jié)論存在不確定性。再次，不同研究對(duì)于癥狀、合并癥定義和描述不同，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)不同，使得在初次分析時(shí)導(dǎo)致較大的異質(zhì)性。當(dāng)然，這些局限性也與COVID-19自身的疾病特點(diǎn)有關(guān)。總之，本研究所得出的結(jié)論，尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的真實(shí)世界研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：張煒宗、袁紅進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，結(jié)果分析與解釋；張煒宗進(jìn)行研究的實(shí)施，撰寫(xiě)論文并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；余濤、李彩榮、張志、周棟徠、蔡夢(mèng)陽(yáng)、寧樂(lè)進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理，分析研究的可行性；汪洋、王剛、趙曉峰收集數(shù)據(jù)；何海英、葉利、章慧慧、白幸華、沈超峰、屠思佳修訂論文；孫金棟、於華敏、史明娟、胡海強(qiáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；袁紅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。