楊雪兒 金蓮錦 張超凡 吳明瀟 劉博宇 張?chǎng)螑?胡 昊

1．牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院麻醉科，黑龍江牡丹江 157000

近年來(lái)，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的發(fā)病人數(shù)明顯升高而且呈現(xiàn)年輕化的發(fā)展趨勢(shì)。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指出，心肌梗死治療的最佳時(shí)間是在發(fā)生缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）的120 min內(nèi)[1]。因 此，當(dāng) 心 肌缺血發(fā)生時(shí)，應(yīng)盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血流供應(yīng)，常采用的方法包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）和藥物溶栓等。然而，血流供應(yīng)的恢復(fù)將導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）[2]。目前臨床上仍缺乏有效的治療方法以防止MIRI，因此探究減輕MIRI的措施，治療其并發(fā)癥至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)[3]，右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）具有改善心肌損傷、減少心肌細(xì)胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)DEX通過(guò)調(diào)節(jié)MIRI的相關(guān)信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用，因此本文進(jìn)行全面綜述來(lái)總結(jié)DEX調(diào)節(jié)MIRI的作用機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路，為以后的研究提供思路。

1 IR的機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS是 導(dǎo) 致MIRI的重要因素，其產(chǎn)生增加和清除能力降低時(shí)將會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[4]。因此，ROS是MIRI的一種至關(guān)重要的預(yù)防治療，它能夠減少再灌注過(guò)程中氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，DEX能降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，使心肌損傷的嚴(yán)重程度下降，進(jìn)而提高老年患者PCI的臨床效果[5]。

1.2 細(xì)胞內(nèi)的鈣超載

鈣超載引起的線粒體功能障礙是介導(dǎo)缺血再灌注損傷后心肌細(xì)胞死亡的重要因素，是心血管疾病研究的熱點(diǎn)。心肌細(xì)胞的正常舒張和收縮功能取決于細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。因此，當(dāng)Ca2+超負(fù)荷時(shí)不可避免地導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。Shen等[6]在實(shí)驗(yàn)中首次提出鈣超載理論，并證明IR與Ca2+聚積相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以起到和鈣通道阻滯劑相似的作用，能緩解大鼠MIRI所導(dǎo)致的鈣超載，減少心肌梗死面積和降低凋亡細(xì)胞的數(shù)量[7]。

1.3 炎癥反應(yīng)

過(guò)度的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心肌梗死的一個(gè)顯著特征。在心肌梗死模型中，腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)和釋放，白細(xì)胞介素-1（interleukin，IL-1）和白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）被穩(wěn)定地描述，這些炎癥因子啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，在心肌梗死的治療中，抑制炎癥反應(yīng)勢(shì)在必行。NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在炎癥機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。當(dāng)心肌受到刺激時(shí)，NLRP3被激活，DEX可能通過(guò)抑制NLRP3的活性，減少中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)[9]。

2 DEX減輕MIRI的干預(yù)方法

2.1 DEX預(yù)處理

缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC），即通過(guò)對(duì)心臟進(jìn)行反復(fù)多次短暫的缺血刺激，來(lái)提高心肌本身對(duì)隨后較長(zhǎng)時(shí)間的MIRI的耐受力。然而，IPC操作存在嚴(yán)重創(chuàng)傷和高風(fēng)險(xiǎn)[10]，考慮臨床可行性和實(shí)用性，藥物預(yù)處理（pharmacological preconditioning，PPC）也相繼應(yīng)用。臨床與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)給予麻醉藥物預(yù)處理可產(chǎn)生與IPC相類似的保護(hù)作用，從而減輕MIRI。據(jù)報(bào)道，DEX預(yù)處理可以部分降低高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1），Toll樣受體-4（toll-like receptors 4，TLR4）的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷[11]。然而，麻醉藥物的預(yù)處理需要在心肌缺血前進(jìn)行干預(yù)，其可控性較差。

2.2 DEX后處理

如上述急性心肌梗死的不可預(yù)知性，所以藥物后處理（pharmacological postconditioning，PPC）受眾多研究者的關(guān)注。PPC即缺血后應(yīng)用藥物減輕再灌注所造成的器官損傷。藥物后處理具有可控性強(qiáng)、時(shí)機(jī)容易把握等優(yōu)點(diǎn)[12]。在再灌注開始時(shí)，給DEX治療后可減少心肌細(xì)胞凋亡的數(shù)量，并防止心臟缺血再灌注損傷[13]，其機(jī)制可能與抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的開放和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)相關(guān)[14]。然而，值得注意的是，DEX預(yù)處理聯(lián)合后處理較單純的預(yù)處理或者后處理能更有效地抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，具有更好的心肌保護(hù)功能[15]。

3 DEX通過(guò)各相關(guān)通路保護(hù)心肌的機(jī)制

3.1 Nrf2/HO-1信號(hào)通路

目前，多項(xiàng)研究表明信號(hào)通路參與心肌缺血的過(guò)程。其中，核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶-1（NF-E2-Related Factor 2/Heme Oxygenase-1，Nrf2/HO-1）是一種出現(xiàn)在人體所有細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，它被活化后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并通過(guò)抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）與DNA結(jié)合。Nrf2是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，它通過(guò)調(diào)節(jié)HO-1的表達(dá)來(lái)降低氧化應(yīng)激，從而保護(hù)心肌[16]。Wang等[17]首次發(fā)現(xiàn)Nrf2和HO-1蛋白的表達(dá)能夠減少心肌梗死面積和細(xì)胞凋亡的數(shù)量，緩解I/R誘導(dǎo)的心肌損傷。杜佳楠等[18]發(fā)現(xiàn)DEX通過(guò)激活Nrf2/HO-1途徑，減輕氧化應(yīng)激和促進(jìn)細(xì)胞增殖。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)表明DEX對(duì)心肌的保護(hù)作用呈劑量相關(guān)性。

3.2 PI3K/Akt信號(hào)通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲蘇氨酸激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxykinase/seronine kinase，PI3K/AKT）信號(hào)通路參與細(xì)胞存活、凋亡、生長(zhǎng)、心肌收縮和分子轉(zhuǎn)錄等多個(gè)過(guò)程，在MIRI的形成和病理發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。Qin等[20]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，DEX的心肌保護(hù)作用在聯(lián)合應(yīng)用PI3K/Akt途徑抑制劑后作用被抵消，這表明DEX對(duì)心肌的保護(hù)作用可能與PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。最新的研究證明[21]，DEX對(duì)心肌I/R的保護(hù)作用主要是通過(guò)PI3K-Akt-mTOR途徑實(shí)現(xiàn)的，它能清除氧自由基，減少心肌酶的釋放。

3.3 RhoA /ROCK1信號(hào)通路

Rho是一種小的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding proteins，GBPs），Rho相關(guān)蛋白激酶（Rho-kinase，ROCK）是其主要下游因子，主要由兩個(gè)亞型構(gòu)成，即ROCK1和ROCK2[22-23]。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、去甲腎上腺素以及生長(zhǎng)因子能夠激活RhoA，激活后的RhoA通過(guò)磷酸化ROCK參與細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)[24-25]。RhoA/ROCK信號(hào)通路與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)高度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[26]，應(yīng)用RhoA/ROCK通路抑制劑之后，炎癥反應(yīng)明顯減輕，心肌損傷也得到明顯的改善。此外，DEX能夠抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)，提高小鼠心肌梗死后的心功能[27]。

3.4 蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子

（janus kinase/signaltransducer and activator of

transcription，JAK/STAT）信號(hào)通路

JAK/STAT途徑將細(xì)胞外的信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞核中，激活靶基因，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一組細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要成員。研究發(fā)現(xiàn)，IR通過(guò)非常復(fù)雜的機(jī)制和多種調(diào)節(jié)途徑誘導(dǎo)心肌損傷，如氧化應(yīng)激、線粒體損傷和JAK/STAT途徑。當(dāng)JAK/STAT信號(hào)通路被激活后，JAK2首先被激活，使STAT1和STAT3磷酸化,而被磷酸化的STAT1或STAT3的相對(duì)水平可能決定了MIRI后心肌細(xì)胞死亡與存活之間的平衡。當(dāng)抑制JAK/STAT通路活化可降低ATP的產(chǎn)生，增加ROS水平，并增加IR中的細(xì)胞死亡[28]。然而，當(dāng)DEX預(yù)處理與JAK2/STAT3信號(hào)通路激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用后，JAK2/STAT3信號(hào)通路被激活，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)被提高，從而減輕大鼠MIRI[29]。

3.5 環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白（exchange protein directly activated by cAmp，Epac），1-Rap1信號(hào)通路

Epac作為Ras家族小分子G蛋白R(shí)ap的特異性鳥嘌呤核苷酸交換因子，它通過(guò)激活Rap，從而使Rap發(fā)揮重要信號(hào)分子作用。Epac1-Rap1是一個(gè)新的cAMP信號(hào)通路中的關(guān)鍵途徑，在功能和病理生理學(xué)上作為各種疾病的潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，如調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能和調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡等功能。研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注通過(guò)誘導(dǎo)cAMP的產(chǎn)生，Epac1激活后，使其下游的Rap1活化，從而導(dǎo)致線粒體Ca2+超負(fù)荷、ROS產(chǎn)生過(guò)多，最終造成心肌細(xì)胞凋亡[30]。Yang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，Epac1的激活與線粒體功能障礙有關(guān)，促進(jìn)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，使MIRI加重。然而，DEX對(duì)Epac1-Rap1信號(hào)通路的影響還尚未有報(bào)道，需要在以后的研究中去探討。

4 總結(jié)

目前，大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證明DEX通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路減輕MIRI，但其具體機(jī)制仍尚未闡明。大量研究更多地局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床免疫和酶學(xué)檢測(cè)，臨床試驗(yàn)中尚缺乏人體組織病理、基因表達(dá)的直接證據(jù)。因此，今后的研究應(yīng)更多基于基因研究和信號(hào)通路的直接表達(dá)和標(biāo)記，為臨床治療提供依據(jù)。