陳 昊 袁 野 任一文 周 攀

1.西南醫(yī)科大學醫(yī)學檢驗系，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學檢驗部，四川瀘州 646000

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以反復的皮膚黏膜出血和乏力為主要常見癥狀的獲得性自身免疫性疾病，每年成人發(fā)病率為（2.2～8.0）/10萬人，其發(fā)病機制尚不明確[1]。診斷方式仍為排他性診斷，導致診斷不及時，病情拖延，并且絕大部分ITP患者無法自行緩解，只能靠藥物或者手術進行治療，僅有部分患者經過治療后緩解，而另一部分ITP患者為難治性ITP，常規(guī)的治療手段無法緩解病情[2-3]。早期傳統(tǒng)的免疫學研究集中在血小板表面抗原上，而現(xiàn)在的研究多從體液免疫和細胞免疫方向出發(fā)，認為血小板生成不足是其介導的血小板過度破壞和巨核細胞數(shù)量及質量異常導致的[4]。一些分子水平的研究正在不斷呈現(xiàn)出來，如外泌體被認為是細胞間信號傳遞的新物質載體，在T細胞的誘導極化分泌可能是潛在關鍵作用之一[5]。

1 調節(jié)性T細胞（Tregs）的免疫調節(jié)作用

ITP患者外周血和骨髓中存在多種T細胞異常以及亞群比例和功能失調[6-7]，Tregs抑制自身免疫反應，有助于機體建立免疫耐受[4]?；顒悠谂c未緩解的ITP患者，存在著Tregs比例下調及功能受損[8]。經過有效治療之后，Tregs數(shù)量則會增高[9-10]。Tregs減少使得人體內能夠發(fā)揮有效免疫抑制作用的細胞及其分泌的細胞因子減少，導致細胞免疫抑制功能下降，進而不能有效控制T細胞的增殖，自身反應性T細胞被激活，使機體內免疫耐受平衡破壞，引起細胞免疫和體液免疫功能紊亂，加速了對血小板的破壞，是ITP發(fā)生的重要因素之一。ITP患者的外周血CD4+T、CD4+CD25+Tregs數(shù)量明顯低于對照組已經被證實[11-15]，叉狀頭轉錄因子P3（Forkhead Box P3，F(xiàn)OXP3）作為CD4+CD25+Tregs細胞一個相對特異的標志，其表達是Tregs細胞發(fā)揮功能的前提，Tregs細胞的抑制功能可因FOXP3基因的缺乏而受損，F(xiàn)OXP3基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）與多種自身免疫性疾病有關，如多發(fā)性硬化癥，橋本甲狀腺炎等[16-18]。將CD4+CD25+Foxp3+Tregs耗盡的CD4+T細胞部分注射到同系裸鼠體內，導致自身抗體介導的血小板減少癥的發(fā)生，這一現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)月[19]。FOXP3在ITP患者中出現(xiàn)異常，但其多態(tài)性與ITP的相關性尚得到未明確闡明。

2 輔助性T細胞（Th）不同分化方向的調節(jié)作用

初始Th細胞可以分化為Th1、Th2、Th9、Th17等，可以根據其分泌的細胞因子與表達的特異性轉錄因子的不同進行區(qū)分。Th1主要介導的是細胞免疫，可誘導疾病的發(fā)生，加速疾病發(fā)展進程；Th2具有抗炎作用，能阻止疾病的發(fā)生，緩解患者病情。而研究發(fā)現(xiàn)ITP患者發(fā)現(xiàn)存在Th1/Th2細胞失衡問題，并且其特異性轉錄因子表達存在異常[20-21]。通過對外周血中CCL5和CXCL11（Th1相關）以及CCL11（Th2相關）三種趨化因子的研究，發(fā)現(xiàn)Th1/Th2相關趨化因子和趨化因子受體的異常譜可能在ITP的發(fā)病機制的研究中起重要作用[22]。Th17分泌白介素-17（IL-17），其是一種促炎細胞因子，能夠促進各種自身免疫性疾病的發(fā)生[23-24]，ITP患者的Th17細胞比例和IL-17A的產生均增加，幅度與ITP的發(fā)病呈正相關。與健康人群相比較，ITP患者中Treg細胞降低，Th17細胞明顯增多，Treg/Th17細胞比值也明顯降低，這一比值的降低與多種途徑相關，如某種芳香烴受體（AhR）能夠調節(jié)Th17細胞的分化和細胞因子釋放[14-15]，使Th17增加，從而降低比值。而且，ITP患者的Th17細胞與IL-17因子量均與血小板計數(shù)呈負相關[8]。因此，Th17細胞比例異常，IL-17表達水平異常以及Th17與Treg細胞比例異常，可能在ITP的疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。Th9是CD4 Th細胞的一種亞型。與健康人群相比，活動期ITP患者的Th9、IL-9均出現(xiàn)顯著降低，而且Th9細胞和Th17細胞呈正相關、IL-9血漿水平與IL-17水平呈正相關。因而，Th9與Th17間的相互作用可能參與ITP的發(fā)病機制[25]。除此之外，ITP患者的外周血Th22細胞數(shù)量也顯著增加，與Th1細胞和Th17細胞呈正相關，提示Th22細胞的不平衡表達譜也與ITP的發(fā)病有關，可能是通過與Th17和Th1的協(xié)同作用來完成的[26-27]。

綜上所述，T細胞在ITP中起著關鍵作用。事實上，異常的T細胞亞群，包括較低的Tregs和Th17、Th9及Th1等多種輔助性T細胞間數(shù)量與比值的不平衡，以及細胞毒性CD8+與CD4+T的存在細胞以及多方面因素的共同參與，構成了ITP發(fā)病機制的細胞機制。

3 展望

ITP是一種病因高度復雜的自身免疫性疾病，T細胞及其分泌的多種細胞因子與趨化因子、基因表達異常、遺傳易感性、感染等多種因素共同參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展，多方面、多步驟的功能失調最終導致機體免疫系統(tǒng)的失衡狀態(tài)。隨著研究的不斷深入，更多相關因素也逐漸被探討，在兒童，孕婦等多種不同人群，ITP的情況也不盡相同[28-29]，表明ITP病情與發(fā)病機制的多樣性與復雜性。作為自身免疫性疾病的重要生物學介質，外泌體以及外泌體與microRNA、T細胞等有望成為ITP發(fā)病機制的新研究點[30-32]。目前看來，針對ITP發(fā)病的免疫細胞及其相關細胞因子以及基因表達的多態(tài)性仍是研究的一大熱點，不斷精確的研究有望提出臨床實際可行的靶向治療方案，有助于臨床醫(yī)生對ITP患者提供患者更全面性，個體化的治療，提高ITP的療效。