車晶晶 謝淑瑩 晏 敏 付一鳴 劉建軍 鐘 琴

（江西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江西 南昌 330004）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）俗稱老年癡呆，是一種起病隱匿進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆最常見類型，也是目前最重要的腦變性疾病[1]。隨著全球老齡化到來，AD 患病率及病死率逐年上升，嚴(yán)重危害老年人身體健康及生活質(zhì)量，給患者家庭帶來巨大精神痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力，給社會帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前西醫(yī)常用膽堿酯酶抑制劑等以改善患者認(rèn)知功能從而減緩病情，但不能治愈本病[3]。中醫(yī)認(rèn)為，對AD 治本宜考慮補益肝腎的氣血陰陽津液；治標(biāo)則考慮活血化瘀、理氣化痰，常會起到良好效果[4]。因此近年來，研究者們嘗試將益氣補腎活血方藥應(yīng)用到AD 患者的綜合治療中，但其實際臨床效果尚未形成公認(rèn)結(jié)論[5]。因此，本文旨在通過Meta 分析方法，明確益氣補腎活血方藥對AD 患者的干預(yù)效果；以期為臨床實踐提供最佳循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 益氣補腎活血方藥治療阿爾茲海默病隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語言限中、英文。

1.1.2 研究對象 （1）符合以下任一標(biāo)準(zhǔn)：美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD 及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）、世界衛(wèi)生組織的國際疾病分類第10版（ICD-10）、美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊修訂第4版（DSM-Ⅳ-R）及中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版（CCMD-3）；（2）患者家屬知情并同意。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組采用益氣補腎活血方藥治療方案。對照組采用傳統(tǒng)治療或等待治療法，傳統(tǒng)治療包括常規(guī)腦康復(fù)治療、西藥治療等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）認(rèn)知功能：采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE）、阿爾茨海默病評定量表-認(rèn)知分量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）進(jìn)行評價；（2）總有效率：采用臨床總療效情況進(jìn)行評價；（3）自理能力：采用日常生活活動量表（ADL）評分進(jìn)行評價；（4）不良反應(yīng)：采用治療期間的不良事件發(fā)生率進(jìn)行評價。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法獲取全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）研究結(jié)果數(shù)據(jù)缺乏、模糊或無法獲取的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索中文檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Medline complete、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索起止時間為數(shù)據(jù)庫建立至2021 年1 月。所有檢索方法均嚴(yán)格遵循PICOS 程式進(jìn)行，檢索詞采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。

英文檢索詞：（Chinese medical OR Chinese herbal drags OR traditional Chinese medicine OR medicinal plant OR integration of traditional and western medicin OR TCM）AND（Alzheimer Disease OR Senile Dementia OR Presenile Dementia OR Alzheimer Syndrome OR AD）；中文檢索詞：（益氣補腎活血OR 益氣補腎活血方藥）AND（阿爾茨海默病OR老年性癡呆OR 老年癡呆病）。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 所有文獻(xiàn)篩選及資料提取均由2 名研究者（均參加過循證護(hù)理學(xué)課程培訓(xùn)學(xué)習(xí)）共同完成。研究者依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行獨立篩選，若符合標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)一步閱讀全文。根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容制訂標(biāo)準(zhǔn)化表格進(jìn)行資料提取，包括：（1）文獻(xiàn)基本信息，發(fā)表時間、樣本量、干預(yù)措施、對照措施、干預(yù)時間；（2）患者信息，包括年齡、病程；（3）結(jié)局指標(biāo)及測量數(shù)據(jù)，連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（認(rèn)知功能、自理能力），二分類指標(biāo)的百分比（總有效率、不良事件發(fā)生率）。最終對資料進(jìn)行交叉核對，如遇分歧，則可咨詢第3 位研究者進(jìn)行決策。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2 名研究者獨立運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚評估工具[6]評價文獻(xiàn)質(zhì)量，達(dá)成共識后形成最終文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果。包括：（1）隨機順序產(chǎn)生；（2）隨機方案分配隱藏；（3）研究對象盲法；（4）結(jié)果測評者盲法；（5）結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整性；（6）選擇性報告；（7）其他方面偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行資料分析。通過χ2檢驗研究間異質(zhì)性，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P ＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若研究間存在異質(zhì)性（P ＜0.1，I2≥50%），選擇隨機效應(yīng)模型。如無法判斷異質(zhì)性來源，則采用描述性分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）及95%CI 表示，二分類變量采用相對危險度（Relative risk，RR）及95%CI 表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2955 篇，中文文獻(xiàn)2313 篇，英文文獻(xiàn)642 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)1961 篇，排除研究設(shè)計不符，研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不符文獻(xiàn)1916 篇，剔除結(jié)局指標(biāo)不明確、數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)30 篇，最后納入研究的文獻(xiàn)15 篇[7-21]。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的15 項研究中，所有研究給出了隨機分組方法，3 項研究[9，10，14]實施了分配隱藏，僅1 項[11]研究未實施研究對象盲法，3項研究[9，10，14]實施了測量者盲，3 項研究[8，12，13]未提出患者失訪及數(shù)據(jù)丟失原因，15 項研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整，所有研究均基線可比，7 項研究[7-13]有基金資助或明確指出無利益沖突。

2.3 M eta 分析結(jié)果

2.3.1 益氣補腎活血方藥對總有效率的影響 14 項研究[7，8，12-21]均以治療總有效率為結(jié)局指標(biāo)，共1222 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P ＝0.93，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，干預(yù)組患者疼痛強度改善情況優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[R R=1.22，95%CI（1.15，1.29），P ＜0.01]。見圖1。

圖1 益氣補腎活血方藥組與對照組干預(yù)后總有效率比較

2.3.2 益氣補腎活血方藥對認(rèn)知功能的影響 14 項研究[7-10，11-21]均以認(rèn)知功能為結(jié)局指標(biāo)，共1215 例。其中，14 項研究[7-24]采用MMSE 評定認(rèn)知功能，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P ＜0.01，I2＝89%，采用隨機效應(yīng)模型合并，結(jié)果顯示，干預(yù)組認(rèn)知功能的改善優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=2.61，95%CI（1.35，3.89），P ＜0.01]。

2.3.3 益氣補腎活血方藥對自理能力的影響 9 項研究[8，9，12，14，17，18，20]均以自理能力為結(jié)局指標(biāo)，共計792 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P ＝0.98，I2＝85%，采用隨機效應(yīng)模型合并。結(jié)果顯示，干預(yù)組自理能力改善優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.04，95%CI（-1.43，-0.65），P ＜0.01]。

2.3.4 益氣補腎活血方藥的不良反應(yīng) 納入的15 篇研究文獻(xiàn)中，共1305 例患者，有3 篇文獻(xiàn)中報道了6 例患者在隨訪過程中有輕度腹瀉、嘔吐等情況，可自行緩解。有8 篇文獻(xiàn)中有安全療效評估，現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)益氣補腎活血法治療阿爾茨海默病無明顯毒副作用，是一種較為安全的治療方法。

3 討論

3.1 益氣補腎活血方藥對阿爾茲海默癥患者的療效分析 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為阿爾茲海默癥病位在腦，病機與心肝脾腎功能失調(diào)有關(guān)，又因腦為髓海，腎主骨生髓，腎為先天之本，故此病與腎關(guān)系最為密切[22]。歷代醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，AD 的發(fā)病機制在于機體衰老，精氣虧虛，脈道失利，氣血運行受阻，腦絡(luò)血瘀，大腦萎縮和精神障礙。由于腎臟氣血和津液的不足，大腦無法得到滋養(yǎng)而發(fā)生病變，從而導(dǎo)致癡呆[23]。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，益氣補腎活血方藥組AD 患者的總有效率、MMSE 評分、自理能力均高于對照組，這提示益氣補腎活血方藥在一定程度上可提高患者的總有效率、認(rèn)知功能及自理能力，對AD 患者的精神狀態(tài)產(chǎn)生積極的影響。本研究納入的文獻(xiàn)中所用的益氣補腎活血方藥含還少丹、黃精丸、麻黃附子細(xì)辛湯等。其中還少丹具有補腎健脾、益氣養(yǎng)血之功，主要治療腎、脾、心三臟不足，氣血不足，意識障礙，髓海空虛，智力低下，機體虛弱，體勞腰酸，虛弱無力，食欲低下，發(fā)熱盜汗，遺精白濁，齒浮腫痛等衰老綜合征；黃精丸中黃精可補腎健脾、補氣養(yǎng)陰，當(dāng)歸可促進(jìn)血液循環(huán)，疏通經(jīng)絡(luò)，滋補血液，改善氣血循環(huán)。整個配方起到補腎，補精，促進(jìn)血液循環(huán)，疏通絡(luò)氣的作用。在麻黃附子細(xì)辛湯中，附子補腎陽，細(xì)辛連九竅，并誘導(dǎo)陽氣進(jìn)入腦竅[24]。麻黃助長腎陽以驅(qū)散邪氣，這3 種中藥結(jié)合起來可以連通陰陽，具有滋補肝腎、填精益髓的功效，對治療老年癡呆癥非常有效。

3.2 研究的局限性及對未來研究的啟示 首先，本研究僅檢索了中英文文獻(xiàn)，存在文獻(xiàn)納入不全導(dǎo)致發(fā)表偏倚的可能性。其次，部分納入文獻(xiàn)樣本量較小或研究設(shè)計存在缺陷，如未進(jìn)行分配隱藏及干預(yù)措施實施者盲法，均可能影響結(jié)果可信度。最后，目前國外對于益氣補腎活血方藥的文獻(xiàn)較少，可能存在檢驗效能不足情況，其效果有待進(jìn)一步探討。

本研究Meta 分析結(jié)果表明，益氣補腎活血方藥作為一種成本相對低廉、易于獲得、無不良作用的干預(yù)措施，可在一定程度上幫助患者改善認(rèn)知功能、提高自理能力。但考慮到納入研究的文獻(xiàn)較少，病例數(shù)量較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，今后仍需要進(jìn)行高質(zhì)量、多中心、大樣本和長期的隨機對照實驗對結(jié)論作進(jìn)一步驗證，從而為臨床提供更可靠的證據(jù)。