李穎 顧秀峰 李煥明 李玉明 胡金朋*

1 天津市第四中心醫(yī)院心內(nèi)科，天津市 300140；2 武警特色醫(yī)學(xué)中心研究部，天津市 300162

高血壓為當(dāng)前臨床中一種較常見的終身性疾病，多發(fā)于中老年人群。近年，伴隨人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變，高血壓患者數(shù)量呈現(xiàn)增多趨勢：2012年全國18歲及以上人群的高血壓患病率高達(dá)25.2%，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》[1]顯示，2019年高血壓患病率與2015年相比有所上升。高血壓患者多合并有不同程度的脂質(zhì)代謝異常、炎癥反應(yīng)、血小板功能因子水平異常，且這些指標(biāo)的變化還易使機(jī)體處于一種高凝狀態(tài)，從而影響機(jī)體內(nèi)分泌功能，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成傷害，引發(fā)血流速減慢，形成惡性循環(huán)，使病情加重。炎癥反應(yīng)在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，炎癥因子的過表達(dá)又能增加機(jī)體纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor，PAI)表達(dá)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)高血壓，促進(jìn)病情進(jìn)展。

目前臨床對(duì)于高血壓常使用藥物治療，但單藥治療效果有限。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型化合物，由血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲合成，是一種治療心腦血管疾病的創(chuàng)新藥物，其在2018年被列為心力衰竭治療Ⅰ類推薦藥物[2]。近年，許多研究[3-4]指出，沙庫巴曲纈沙坦在治療高血壓方面，也有不錯(cuò)的效果，且降壓效果較單純奧美沙坦、纈沙坦更優(yōu)，安全性基本相當(dāng)。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月至2021年11月武警特色醫(yī)學(xué)中心收治的90例高血壓患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)高血壓分級(jí)均為2級(jí)；(3)近1個(gè)月內(nèi)未服用降壓藥物；(4)患者均對(duì)本次研究知情，且均簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓(如由腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病所引起的高血壓)患者；(2)嚴(yán)重臟器(如心、腎、肺等)功能障礙者；(3)合并有血液、免疫系統(tǒng)疾病者；(4)伴有惡性腫瘤、精神類疾病者；(5)合并急性腦血管病、心肌梗死等者；(6)治療依從性差者；(7)對(duì)本研究所用藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成對(duì)照組和研究組，每組45例。兩組患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料的比較

1.2 方法 對(duì)照組：給予單純硝苯地平控釋片(德國拜耳，國藥準(zhǔn)字J20180025)治療，口服，30 mg/次，1次/d。研究組：給予沙庫巴曲纈沙坦(瑞士諾華，國藥準(zhǔn)字J20190001)治療，口服，100 mg/次，2次/d。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、動(dòng)態(tài)血壓、血漿抗凝指標(biāo)水平、血漿炎性因子水平、血管內(nèi)皮功能、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效 治療4周后，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，結(jié)合本研究實(shí)際制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者療效：患者的癥狀、體征在治療后均基本消失或得到明顯改善，收縮壓、舒張壓恢復(fù)正常，或者收縮壓降幅≥30 mmHg，舒張壓降幅≥20 mmHg，為顯效；患者的癥狀、體征在治療后均得到一定改善，收縮壓降幅≥20 mmHg，舒張壓降幅≥10 mmHg，為有效；患者的體征、癥狀在治療后沒有變化或出現(xiàn)惡化，為無效。

1.3.2 動(dòng)態(tài)血壓 分別于治療前、治療4周后，采用無創(chuàng)性便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測儀(美國FLUKE公司，BP Pump2)測定患者24 h平均收縮壓(24h mean systolic blood pressure，24hMSBP)、24 h平均舒張壓(24h mean diastolic blood pressure，24hMDBP)，每15 min測量1次，確保有效率≥80%。

1.3.3 血漿抗凝指標(biāo) 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min(常州市凱航儀器有限公司，GDXL-16D型離心機(jī))，取血漿，使用全自動(dòng)生化分析儀(瑞士羅氏，combas 6000型)及其配套試劑實(shí)施測定。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿血小板α-顆粒膜蛋白(α-granule membrane protein，GMP)-140水平；采用發(fā)色底物法檢測血漿組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)、PAI水平。

1.3.4 血漿炎性因子 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6水平，應(yīng)用免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.3.5 血管內(nèi)皮功能 分別于治療前、治療4周后清晨采集兩組患者空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心15 min，取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮素(endothelin，ET)、一氧化氮(nitric oxide，NO)水平。

1.3.6 不良反應(yīng) 治療4周后比較患者頭暈、惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療4周后， 研究組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效的比較

2.2 兩組動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)的比較 治療前，兩組24hMDBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組24hMSBP與24hMDBP均降低(均P<0.05)，且研究組24hMDBP低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)的比較 (x±s，mmHg)

2.3 兩組治療前后血漿抗凝指標(biāo)水平的比較 治療前，兩組血漿血小板GMP-140、t-PA、PAI水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿血小板GMP-140、PAI水平均降低，而t-PA水平均升高，且研究組血漿血小板GMP-140、PAI水平均低于對(duì)照組，t-PA水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血漿抗凝指標(biāo)水平的比較 (x±s)

2.4 兩組血漿炎性因子水平的比較 治療前，兩組血漿TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，且研究組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血漿炎性因子水平的比較 (x±s)

2.5 兩組血管內(nèi)皮功能的比較 治療前，兩組血漿ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療4周后，兩組血漿ET水平均下降，血漿NO水平均升高，且研究組血漿ET水平低于對(duì)照組，血漿NO水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組血管內(nèi)皮功能的比較 (x±s)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 [n(%)]

3 討 論

高血壓是當(dāng)前臨床中一種有著較高發(fā)病率的慢性病，同時(shí)還是多種心腦血管病的重要誘因，血壓長時(shí)間處于異常狀態(tài)會(huì)對(duì)機(jī)體心、腦、腎等重要臟器的結(jié)構(gòu)與功能造成損傷，最終導(dǎo)致這些臟器出現(xiàn)不同程度的功能異常[7]。

當(dāng)前，臨床多采用降壓藥物來治療高血壓，最常用藥物為二氫砒啶類鈣離子通道拮抗劑硝苯地平緩釋片，當(dāng)此藥進(jìn)入機(jī)體后，其可抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(進(jìn)入平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞)，從而有效地控制心肌的異常收縮，減少心肌耗氧，加速外周血管的擴(kuò)張，最終達(dá)到降血壓的目的[8]。但需要指出的是，對(duì)于部分高血壓患者而言，單純給予一種藥物治療較難獲得理想效果，且在停藥之后，許多患者還會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。因此，需要積極找尋更為有效且妥當(dāng)、實(shí)用的治療方案。有研究報(bào)告[9]強(qiáng)調(diào)，在硝苯地平緩釋片的治療基礎(chǔ)上，加用沙庫巴曲纈沙坦治療，能夠獲得理想效果，且安全性高。

沙庫巴曲纈沙坦實(shí)為一種血管緊張素受體阻滯劑和腦啡肽酶抑制劑的復(fù)合物，由沙庫巴曲、纈沙坦按照1 ∶1的比例制成。口服此藥后，沙庫巴曲纈沙坦會(huì)在機(jī)體內(nèi)快速分解成更加容易吸收的沙庫巴曲和纈沙坦，其中沙庫巴曲能夠被機(jī)體中的特定酯酶水解，從而形成活性腦啡肽酶抑制劑LBQ657，進(jìn)而抑制利尿鈉肽的降解，促進(jìn)機(jī)體利尿鈉肽水平的提升[10]；而當(dāng)利尿鈉肽水平提升后，經(jīng)蛋白激酶的途徑達(dá)到抗纖維化、利尿、舒張血管等作用；此外，利尿鈉肽還能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少水鈉潴留，抑制交感神經(jīng)活性，最終達(dá)到降血壓的效果。纈沙坦能夠阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體進(jìn)而起到抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)效應(yīng)，達(dá)到降壓的目的。沙庫巴曲纈沙坦可把腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑結(jié)合，使其彼此協(xié)調(diào)，從而達(dá)維持水鈉平衡和控制血壓的效果。

有研究報(bào)告[11]，采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測高血壓患者的血壓平均值可以更好地評(píng)估降壓藥物的治療效果。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦能夠通過抑制交感神經(jīng)活性、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，達(dá)到降壓的目的。本研究結(jié)果顯示，較之對(duì)照組，研究組的24hMDBP更低，治療效果更好，降壓效果更理想。

有研究報(bào)告[13]，當(dāng)機(jī)體長期處于高血壓狀態(tài)時(shí)，患者血漿會(huì)變黏稠，從而影響血運(yùn)，致使血壓進(jìn)一步升高。本研究中，與對(duì)照組相比，研究組血漿血小板GMP-140、 PAI水平更低，而血漿t-PA水平更高。PAI、t-PA均由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放：PAI可以調(diào)節(jié)血漿纖溶活性，在血小板活化過程中，能夠伴隨顆粒內(nèi)容物的釋放而進(jìn)入到血漿當(dāng)中；t-PA可以活化纖溶酶原，使之成為纖溶酶，從而降解纖維蛋白。因此，本文結(jié)果可證實(shí)沙庫巴曲纈沙坦在調(diào)節(jié)血漿黏度方面具有積極作用。

有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦在改善機(jī)體血漿炎性因子方面有突出效能。TNF-α多由活化巨噬單核細(xì)胞所合成，能夠使炎癥部位的白細(xì)胞加速活化、聚集，并且還會(huì)釋放血小板因子，誘導(dǎo)單核細(xì)胞，使其釋放大量的IL-6，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，使血管阻力增大，升高血壓水平。CRP是一種由肝臟分泌的急性反應(yīng)性蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)或受損時(shí)，其水平便會(huì)升高，能夠與炎癥反應(yīng)中的纖溶蛋白酶對(duì)抗。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，CRP能夠增加血管當(dāng)中的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，從而增加動(dòng)脈內(nèi)膜的厚度，最終致使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。本研究中，治療4周后研究組的血漿TNF-α、IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組，表明沙庫巴曲纈沙坦在改善患者的炎癥反應(yīng)方面，效果更理想。

ET能夠調(diào)控心血管功能，不僅能使血管張力維持在正常狀態(tài)，而且還可對(duì)血管收縮能力實(shí)施調(diào)控。NO在促進(jìn)、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能方面，起到重要作用，其含量降低可提示血管內(nèi)皮功能異常。本研究中，治療4周后，與對(duì)照組相比，研究組的血漿ET水平更低，而血漿NO水平更高。這表明沙庫巴曲纈沙坦能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的改善，加速NO的合成，抑制ET的合成，從而使患者血壓處于穩(wěn)定狀態(tài)。另外，本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示沙庫巴曲纈沙坦不會(huì)增加患者不良反應(yīng)，安全性高。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦治療高血壓，效果理想，且安全性突出，其不僅能減少血壓波動(dòng)、降低全天血壓水平，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)減壓，而且還能更好地改善機(jī)體血漿黏度、炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能，值得臨床推廣。