何紫燕，邱嫻，薩日，陳立波

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。2020年甲狀腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)排名第9位，發(fā)病人數(shù)達58.6萬[1]。甲狀腺癌分為來源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）和甲狀腺未分化癌（又名間變性甲狀腺癌）（anaplastic thyroid cancer，ATC）以及來源于濾泡旁細胞的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC），其中DTC最為常見。鑒于DTC自身的惰性以及包括手術(shù)、131I治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制在內(nèi)的傳統(tǒng)治療，使得DTC患者的預(yù)后一般較好。然而，對于ATC、MTC和放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）而言，傳統(tǒng)治療方法的療效果不佳，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高。

近年來，由于對甲狀腺癌分子病理學(xué)研究的深入，酪氨酸激酶抑制劑（tryosine kinase inhibitor，TKI）在晚期甲狀腺癌治療中取得突破性進展，凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼、達拉非尼、曲美替尼和塞帕替尼先后被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于甲狀腺癌的治療，其療效和安全性已在臨床試驗中得到了證實。然而，在實際的臨床工作中，許多患者并不符合臨床試驗的納入標準，并且患者的特征、經(jīng)歷和治療方案往往也不同于臨床試驗的控制環(huán)境[2]，因此在臨床試驗的基礎(chǔ)上進行真實世界研究十分必要。此外，TKI治療的最佳啟動時機仍不明確。為了更全面地認識TKI治療晚期甲狀腺癌的療效和安全性，并且優(yōu)化啟動時機以改善患者結(jié)局，本文總結(jié)了TKI治療晚期甲狀腺癌的最新研究進展。

1 TKI治療晚期甲狀腺癌的作用機制

甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展涉及多種機制：受體酪氨酸激酶活性失調(diào)；血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進腫瘤血管生成[3]；RAS、BRAF、RET和NTPK等基因改變導(dǎo)致RAS/MAPK和PI3K/AKT等信號通路的異常激活[4-6]等。靶向抑制腫瘤驅(qū)動蛋白和抗血管生成是當前TKI治療晚期甲狀腺癌的基本機制。

2 TKI治療晚期甲狀腺癌的療效及安全性

2.1 RR-DTC

在進展性局部晚期或轉(zhuǎn)移性DTC中，有25%～50%的病灶表現(xiàn)出失分化特點，患者因病灶攝碘功能不佳而無法從131I治療中獲益，10年生存率僅為10%[7]。近年來，在Ⅲ期臨床試驗[8-14]（表1）的基礎(chǔ)上，索拉非尼和樂伐替尼成為局部晚期或轉(zhuǎn)移性進展性RR-DTC臨床治療的標準選擇。近年來，TKI治療晚期RR-DTC的真實世界研究的結(jié)果（表2）也陸續(xù)公布。

2.1.1 索拉非尼

索拉非尼是一種作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）-β以 及RET和RAF基因的口服激酶抑制劑[36-37]，能夠通過抑制RAF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及抑制VEGFR和PDGFR-β，直接或間接地抑制腫瘤生長[37]。雖然不同的研究得到的中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）存在差異，但是在Ⅲ期臨床試驗中的有效性在真實世界研究中得到了充分的驗證（表2）。除一項研究的中位PFS為9.7個月以及另一項研究未獲得PFS以外，其余研究的中位PFS均超過10.8個月。

表2 TKI治療RR-DTC的真實世界研究匯總Table 2 The real-world studies of TKIs treatment in RR-DTC

預(yù)后預(yù)測因素分析結(jié)果顯示，無腫瘤相關(guān)癥狀和手足皮膚反應(yīng)與較長的PFS和總生存期（overall survival，OS）相關(guān)，年齡和性別并不影響PFS，而肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和腫瘤倍增時間是否與PFS和OS相關(guān)還存在爭 議[15,18,21]。一項研究表明，更高的索拉非尼維持劑量（≥600 mg/dvs＜600 mg/d）與更長的PFS相關(guān)[20]；但是，另一項研究的結(jié)果卻提示服用劑量為800 mg/d索拉非尼的患者的PFS較服用劑量低于800 mg/d索拉非尼的患者的短。此外，在服用索拉非尼超過6個月的患者中，不同的索拉非尼劑量組（＜600 mg/d、600～799 mg/d和800 mg/d）患者的PFS無顯著差異[18]。索拉非尼劑量對于疾病進展的影響，有待進一步研究。

在一項研究中，除了已知的手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、皮疹或脫屑、高血壓以及脫發(fā)等常見的不良反應(yīng)以外，還觀察到在DECISION試驗中未觀察到的咯血、中性粒細胞減少、氣管食管瘺、膿胸和急性胰腺炎等嚴重不良反應(yīng)[15]。此外，在另一項研究中，高血壓患病率明顯低于DECISION試驗的結(jié)果（4%vs10%），這是因為當檢測到患者血壓有輕微升高時，即積極地進行抗高血壓治療[18]。由此表明，通過積極地監(jiān)測和處理，可以減少或減輕索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)。此外，大多數(shù)的不良反應(yīng)都出現(xiàn)在索拉非尼治療早期，不同的治療組中均有因嚴重不良反應(yīng)而導(dǎo)致的劑量減少、中斷治療和永久停藥，這會在一定程度上影響索拉非尼治療的長期療效[24]。因此，早期監(jiān)測和管理藥物不良事件對療效和安全性而言至關(guān)重要。

2.1.2 樂伐替尼

樂伐替尼是一種口服的多靶點TKI，可以抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4、PDGFRα、RET和KIT信號通路[38-40]。自2015年獲得批準以來，樂伐替尼已成為常用的RR-DTC一線治療藥物。SELECT試驗[9]顯示，樂伐替尼可以明顯延長RR-DTC患者的PFS（中位PFS：18.3個月）。在3項研究中，患者的中位PFS分別為24.3、22和21.8個月；在真實世界研究中，樂伐替尼的療效大多未達到臨床試驗的水平，這可能是因為入選患者的特征（一般健康狀況和治療經(jīng)過等）存在差異[23,26-27]。療效分析結(jié)果顯示，高腫瘤負荷、腫瘤相關(guān)癥狀以及骨轉(zhuǎn)移與療效較差有關(guān)[41]，藥物維持劑量可能是影響療效的因素之一。一項研究顯示，樂伐替尼≤10 mg/d組和樂伐替尼≥14 mg/d組24個月后的總生存率分別為63%和82%[31]。雖然每日劑量較高組的療效似乎更好，但較高的維持劑量可能會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，影響患者的生活質(zhì)量，因此綜合考慮選擇合適的藥物劑量是十分重要的。

除了作為一線治療藥物，樂伐替尼作為挽救用藥應(yīng)用于索拉非尼耐藥的RR-DTC患者的研究[16,19]也已發(fā)表。

除了已報道的常見不良反應(yīng)如疲勞、高血壓、乏力和腹瀉等，在真實世界研究中，也發(fā)現(xiàn)了可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征、伴有嗜酸性粒細胞增多的藥物皮疹和全身癥狀、外陰潰瘍、出血性直腸炎以及藥物相關(guān)膽囊和膽管疾病等罕見且嚴重的不良反應(yīng)[27-28]。索拉非尼與樂伐替尼比較研究的結(jié)果顯示，與索拉非尼組相比，樂伐替尼組的高血壓、QT間期延長和蛋白尿發(fā)生率均顯著升高[17]。既往研究的結(jié)果也顯示，接受樂伐替尼治療的患者罹患高血壓和蛋白尿的風(fēng)險增加[42-43]。因此，對高血壓和蛋白尿等不良事件應(yīng)進行密切監(jiān)測。有趣的是，一項對樂伐替尼Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)進行探索性分析的研究發(fā)現(xiàn)，與樂伐替尼相關(guān)的高血壓與RR-DTC患者預(yù)后的改善顯著相關(guān)[44]。有時因為患者出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致臨床醫(yī)師需要面對藥物減量、暫停用藥或永久停藥的選擇，但是部分會因為停藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，從而對其生命造成嚴重威脅，甚至導(dǎo)致死亡[35]。因此，在發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)時，應(yīng)盡可能選擇減少藥物劑量以維持治療，而非選擇停藥。

2.2 ATC

ATC是一種罕見但極具侵襲性的惡性腫瘤，早期即可發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。ATC的常見突變基因包括PIK3CA、BRAF、RAS和TP53等[6]。在傳統(tǒng)治療方案療效極差的情況下，針對MAPK信號通路，達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗已獲得了良好的結(jié)果，有望使這一治療方案成為治療ATC的新選擇之一[13]（表1）。此外，樂伐替尼也可以作為ATC的一種治療選擇，但是患者的生存獲益情況仍需要通過長期的隨訪進行評估[45]。上述藥物相關(guān)真實世界研究數(shù)據(jù)見表3。

表3 TKI治療ATC的真實世界研究Table 3 The real-world studies of TKIs treatment in ATC

2.2.1 達拉非尼和曲美替尼

達拉非尼和曲美替尼分別抑制BRAF和MEK基因，可以靶向抑制MAPK信號通路，從而抑制腫瘤細胞的生長。對于BRAFV600E突變的ATC患者，Ⅱ期臨床試驗顯示達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的靶向治療表現(xiàn)出了較高的總緩解率（總緩解率為69%），并且延長了緩解期和生存期[13]。一項真實世界研究[46]的結(jié)果顯示，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼組中，50%的患者獲得部分緩解，33%的患者病情穩(wěn)定，患者的臨床獲益值得肯定。然而，這項研究中有1例BRAF突變患者經(jīng)手術(shù)切除病灶后，在其復(fù)發(fā)病灶內(nèi)未檢測出BRAF突變，這可能會影響達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的療效。因此，對于腫瘤復(fù)發(fā)的患者而言，即使初次診斷時已接受過基因檢測，在開始靶向治療之前，也仍應(yīng)接受基因檢測。一項臨床試驗指出，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的新輔助治療策略可能改善BRAFV600E突變的ATC患者的預(yù)后[47]；但是，這項研究僅納入6例患者，因此其結(jié)論的可靠性仍需通過開展大樣本的臨床試驗予以驗證。

達拉非尼和曲美替尼的常見不良反應(yīng)包括惡心、疲勞、手足皮膚反應(yīng)、低鈉血癥、貧血和體質(zhì)量減輕等。在真實世界研究中，未發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生既往Ⅱ期臨床試驗中出現(xiàn)的發(fā)熱和高血糖癥，推測可能與樣本量較小有關(guān)[46]。

2.2.2 樂伐替尼

相較于達拉非尼和曲美替尼，樂伐替尼治療ATC的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率較高[46]，可發(fā)生與治療相關(guān)的腫瘤迅速收縮和瘺形成，由此導(dǎo)致皮膚瘺、氣管穿孔、氣胸和縱隔氣腫等嚴重的不良反應(yīng)，其他的致命性不良反應(yīng)還包括大出血和肺炎等[35,45]。據(jù)悉，在使用樂伐替尼治療時，ATC患者較DTC患者更易發(fā)生給藥后腫瘤迅速收縮等不良反應(yīng)[34,48]。鑒于樂伐替尼對ATC患者的生存獲益存疑[45]，以及其嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，樂伐替尼似乎更適合作為解救治療。同時，必須對患者進行嚴格的不良反應(yīng)監(jiān)測以及合理的處置。

2.3 MTC

MTC侵襲性強，易發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后欠佳。RET突變在MTC的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用，在60%的散發(fā)性MTC患者以及幾乎所有的遺傳性MTC患者中均發(fā)現(xiàn)RET突變，其中RETM918T最常見[5]。凡德他尼和卡博替尼均可靶向抑制RET，其療效已在臨床試驗（表1）和真實世界研究（表4）中得到了證實。

表4 TKI治療MTC的真實世界研究Table 4 The real-world studies of TKIs treatment in MTC

2.3.1 凡德他尼

凡德他尼是一種口服的多靶點TKI，可以選擇性靶向抑制RET、VEGFR和EGFR[51-52]。一項Ⅲ期臨床試驗[12]發(fā)現(xiàn)，在凡德他尼治療組中，散發(fā)性MTC患者中的RETM918T陰性患者的客觀緩解率低于RETM918T陽性患者（30.9%vs54.5%）。然而，一項真實世界研究[49]的結(jié)果卻顯示，RET突變狀態(tài)與PFS和OS無明顯相關(guān)性。因此，RET突變狀態(tài)對凡德他尼治療MTC患者的生存獲益的影響，尚存在爭議。凡德他尼開始治療時，患者年齡大于60歲及有骨轉(zhuǎn)移與較差的預(yù)后相關(guān)[49,53]。在真實世界的研究中，未觀察到影響生命的嚴重不良事件，常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、皮疹和乏力等。

2.3.2 卡博替尼

卡博替尼是口服的小分子多激酶抑制劑，可以抑制MET、VEGFR-2和RET[54]。一項研究發(fā)現(xiàn)，卡博替尼組患者的部分緩解率、疾病穩(wěn)定率和無進展生存期均劣于凡德他尼組，這與Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果一致，但這可能是由于卡博替尼組的樣本量較少，并且接受卡博替尼治療的患者的腫瘤侵襲性更強所致[11-12,49]。因此，尚無法確定二者誰更適合一線治療。另外，在接受卡博替尼的患者中，骨轉(zhuǎn)移的存在與預(yù)后沒有顯著相關(guān)性，這表明卡博替尼在骨轉(zhuǎn)移患者中可能優(yōu)于凡德他尼[49]。

真實世界研究中，卡博替尼的常見不良反應(yīng)包括食欲減退、體質(zhì)量減輕、腹瀉和疲勞，這些均在臨床試驗中有所報道，未發(fā)現(xiàn)其他罕見的不良反應(yīng)。與凡德他尼組相比，卡博替尼組的患者似乎更容易發(fā)生血細胞計數(shù)改變、電解質(zhì)改變以及促甲狀腺激素升高等情況[49]。

2.3.3 樂伐替尼

已有Ⅱ期臨床試驗[55]對樂伐替尼治療晚期MTC的有效性和安全性進行了研究，但未檢索到其作為一線治療的真實世界研究。一項關(guān)于樂伐替尼解救治療晚期MTC的研究顯示，樂伐替尼可能在沒有其他任何治療選擇的患者中是有效的，尤其是對于RET突變狀態(tài)為陰性、無法獲得新的高選擇性靶向治療的患者而言[50]。

2.3.4 塞帕替尼

塞帕替尼是抑制RET的單靶點TKI。最新的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，接受過卡博替尼和（或）凡德他尼治療的RET突變MTC患者的總緩解率為63%，未接受過卡博替尼或凡德他尼治療的RET突變MTC患者的客觀緩解率為73%，RET融合MTC患者的客觀緩解率為79%[56]。已經(jīng)獲得批準的一線治療藥物卡博替尼和凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗的客觀緩解率分別為28%和45%[11-12]?；谀壳暗臄?shù)據(jù)，在RET突變或融合的MTC患者中，塞帕替尼的療效似乎優(yōu)于卡博替尼和凡德他尼。然而，需要注意的是，卡博替尼和凡德他尼臨床試驗的納入對象存在非RET突變或融合MTC患者的可能；在這些患者中，可能更傾向于選擇卡博替尼和凡德他尼。

塞帕替尼的常見不良反應(yīng)包括口干、高血壓、疲勞和血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高等。相較于卡博替尼和凡德他尼，塞帕替尼高選擇性抑制RET，對VEGFR-2的影響極小，其在臨床試驗中因藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致暫停用藥和永久停藥的概率更低[11-12,56]，其安全性更具優(yōu)勢。由于塞帕替尼具有高效低毒的優(yōu)勢，因此有望成為晚期MTC的一線治療選擇。此外，為確保塞帕替尼的療效，在進行治療之前開展分子篩選是必要的。

3 TKI治療的啟動時間

鑒于TKI引起的降低患者生活質(zhì)量的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此對TKI治療啟動時間的選擇十分困難。對于甲狀腺癌患者來說，當發(fā)生轉(zhuǎn)移灶較局限的遠處轉(zhuǎn)移時，可以首先采取局灶治療；在局灶治療效果不佳時，或是由于某些原因不能進行局灶治療時，應(yīng)考慮包括多激酶抑制劑治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療[57]。

美國甲狀腺協(xié)會指南指出，TKI治療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性、快速進展性和病情危重的甲狀腺癌患者[57]。修訂的MTC管理指南指出，對于有明顯腫瘤負荷、有癥狀或進展性及轉(zhuǎn)移性MTC患者，考慮給予以RET和VEGFR為靶點的TKI治療[5]。有研究認為，高腫瘤負荷和腫瘤相關(guān)癥狀與不良預(yù)后相關(guān)，建議TKI治療應(yīng)在腫瘤負荷過大以及腫瘤相關(guān)癥狀占主導(dǎo)地位之前開始[41]。隨著不同時間啟用TKI治療的療效及預(yù)后相關(guān)數(shù)據(jù)的增多，上述共識可能會發(fā)生改變。

目前，TKI治療晚期甲狀腺癌的最佳啟用時間尚無定論，特別是在無癥狀患者中。一項研究指出，將腫瘤直徑與腫瘤倍增時間相結(jié)合，可能有助于臨床醫(yī)師確定在無癥狀個體中最早開始多激酶抑制劑治療的時間[58]。此外，一項旨在評估多激酶抑制劑在無癥狀的進展性RR-DTC患者中的作用的研究（RIFTOS MKI）[59]正在進行之中，該研究有望解決無癥狀患者的TKI治療最佳啟動時間問題。由于存在個體差異，TKI治療的啟動時間應(yīng)根據(jù)患者的病理特征、一般健康狀況以及其他因素以制定個體化的方案，從而使患者取得最大的獲益，以及盡可能減少藥物的不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

通過對臨床試驗以及真實世界研究進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)雖然不同的研究得到的PFS和OS存在差異，但是臨床試驗中TKI治療的有效性在真實世界中也得到了充分的驗證。對于RR-DTC患者而言，咯血、中性粒細胞減少、氣管食管瘺、膿胸和急性胰腺炎等在Ⅲ期臨床試驗中未出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)，都在真實世界研究中有所發(fā)現(xiàn)。此外，關(guān)于樂伐替尼和索拉非尼的劑量選擇，尚待開展更多的研究進行探索。對于ATC患者來說，樂伐替尼相較于達拉菲尼和曲美替尼可能更適合于ATC的解救治療。對于MTC患者而言，凡德他尼在RETM918T陽性和陰性的MTC患者中的療效是否存在差異，仍待進一步驗證。塞帕替尼由于具有高效低毒的特性，而有望成為RET突變陽性MTC患者的一線治療選擇。

目前對于TKI治療晚期甲狀腺癌的最佳啟動時間尚無定論，特別是在無癥狀患者中。目前，對于時間選擇，有研究建議在腫瘤負荷過大和腫瘤相關(guān)癥狀占主導(dǎo)地位之前開始。此外，腫瘤直徑和腫瘤倍增時間相結(jié)合或許也能夠為其提供幫助。同時，有助于確定治療啟動時間的預(yù)后預(yù)測因素也在不斷探索之中。使用TKI治療甲狀腺癌時，需要平衡藥物劑量與療效和不良反應(yīng)之間的利弊，積極監(jiān)測不良反應(yīng)，并且予以合理的處置，以使患者取得最大的生存獲益。