李偉 章延春 王亮 劉倩 吳婷婷 王丙劍 耿金

隨著介入治療的普及，對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)已經(jīng)成為最常見的院內(nèi)急性腎損傷之一。研究發(fā)現(xiàn)，約12%住院患者發(fā)生急性腎損傷中的原因是CIN，而且高危人群中則占50%[1]。CIN與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的發(fā)病率、死亡率顯著相關(guān)[2]。除了應(yīng)用等滲或者低滲的造影劑以及減少造影劑的劑量外，目前公認(rèn)最有效預(yù)防CIN的方法是水化治療[3]。近期部分研究結(jié)果表明，他汀、碳酸氫鈉、乙酰半胱氨酸、維生素等藥物同樣具有預(yù)防CIN的作用[4]。

尼可地爾是由ATP敏感性K通道開放劑和硝酸酯類化合而成的藥物，是一種常見的抗心絞痛藥物。在動(dòng)物研究中，尼可地爾可以通過減少活性氧在腎臟的積累減少腎臟的再灌注損傷[5]，提示尼可地爾存在潛在的腎臟保護(hù)作用。近些年一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可以預(yù)防CIN的發(fā)生[6-7]。而且，口服和靜脈應(yīng)用尼可地爾對(duì)CIN的發(fā)生均可能具有預(yù)防作用[7]。然而，尼可地爾對(duì)于CIN的預(yù)防作用仍需研究證實(shí)；此外，口服和靜脈用尼可地爾用于預(yù)防CIN發(fā)生的優(yōu)劣也需要進(jìn)一步的探索。因此，本研究入選行介入治療的冠心病患者，對(duì)其進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，以分析尼可地爾對(duì)CIN的預(yù)防作用，并比較口服和靜脈用尼可地爾的有效性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，連續(xù)入選2021年1月至12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院和沭陽縣中醫(yī)院住院行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的冠心病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院行PCI術(shù)；(2)PCI術(shù)中至少置入一枚藥物支架或行藥物球囊擴(kuò)張術(shù)；(3)CIN Mehran危險(xiǎn)評(píng)分≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：常規(guī)透析、急診PCI術(shù)、造影劑過敏、近1月內(nèi)應(yīng)用造影劑或尼可地爾史、心原性休克、感染、惡性腫瘤、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏和低血壓。共納入330例行PCI的冠心病患者，按隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為三組：?jiǎn)渭兯M(113例)、水化+口服尼可地爾組(108例)和水化+靜脈尼可地爾組(109例)。本研究經(jīng)兩所醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有患者均取得知情同意。

1.2 方法

所有患者PCI術(shù)前和術(shù)后12 h均接受水化治療，方案為1 ml·kg-1·h-1靜脈泵入0.9%生理鹽水。尼可地爾口服方案為術(shù)前及術(shù)后3 d口服尼可地爾，每次5 mg，3次/d；尼可地爾靜脈用方案為術(shù)前及術(shù)后3 d靜脈泵入尼可地爾，每天48 mg(8 mg/h)，1次/d。所有患者均常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛、他汀類藥物，無禁忌證患者常規(guī)應(yīng)用腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑。在排除禁忌后行擇期PCI術(shù)，所用造影劑為碘克沙醇，記錄術(shù)中置入支架的數(shù)量、碘克沙醇的劑量和手術(shù)時(shí)間。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有患者入院后24 h內(nèi)完善血生化檢查，72 h內(nèi)完善超聲心動(dòng)圖檢查，記錄血紅蛋白、血肌酐(serum creatinine，SCr)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末內(nèi)徑。采用CKD-EPI公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。CIN Mehran危險(xiǎn)評(píng)分項(xiàng)目包括低血壓、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、慢性心力衰竭、年齡>75歲、貧血、糖尿病、造影劑劑量、SCr>132.6 μmol/L或eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2[8]。

1.4 隨訪和終點(diǎn)事件

主要終點(diǎn)事件為CIN的發(fā)生率。所有患者在PCI術(shù)后24 h、48 h和72 h檢測(cè)SCr水平。CIN的定義為使用造影劑72 h內(nèi)SCr水平較前升高≥25%或絕對(duì)值升高≥44.2 μmol/L。其他觀察指標(biāo)包括術(shù)后24 h、48 h和72 h的SCr和eGFR變化情況，以及住院期間的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACEs)，包括心原性死亡、再發(fā)心絞痛、急性支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭和透析治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

如表1所示，三組間的基線資料，包括年齡、性別、既往病史、生化指標(biāo)、置入支架數(shù)量、造影劑劑量、手術(shù)時(shí)間及Mehran評(píng)分等均相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.2 各組的造影劑腎病發(fā)生率比較

如表2所示，三組患者PCI術(shù)前的SCr及eGFR水平相似(均為P>0.05)?？v向比較時(shí)，水化組患者PCI術(shù)后24 h、48 h的SCr水平較基線時(shí)明顯升高，而eGFR水平明顯降低(均為P<0.05)；口服和靜脈尼可地爾組術(shù)后的SCr和eGFR水平在術(shù)后48 h顯著高于基線時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。橫向比較時(shí)，PCI術(shù)后48 h口服及靜脈尼可地爾組的SCr和eGFR水平較單純水化組明顯降低(均為P<0.05)，而術(shù)后48 h和72 h三組間的SCr和eGFR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

表1 三組患者的基線資料比較

表2 三組患者的造影劑腎病發(fā)生率和腎功能各項(xiàng)指標(biāo)的比較

PCI術(shù)后共有33例CIN，其中單純水化組有18例(15.9%)，口服尼可地爾組有8例(7.4%)，靜脈尼可地爾組有7例(6.4%)，口服及靜脈尼可地爾組的CIN發(fā)生率顯著低于水化組(P=0.034)，但口服及靜脈兩種用藥方式的CIN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。將口服和靜脈尼可地爾兩組合并后，尼可地爾較單純水化可顯著降低CIN的發(fā)生率(6.9%比15.9%，P=0.010)。

2.3 各組的不良心血管事件發(fā)生率比較

如表3所示，住院期間，三組各有13例(11.5%)、10例(9.3%)和12(11.0%)例MACEs，三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.852)。將口服和靜脈尼可地爾兩組合并后，尼可地爾組與單純水化兩組住院期間MACEs事件的發(fā)生率的差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.5%比10.1%，P=0.702)。

3 討論

CIN是PCI治療常見的并發(fā)癥之一，也是醫(yī)源性腎損傷的第三大病因[1]。2004年，Mehran等[8]納入5 571例接受PCI治療的患者，根據(jù)CIN發(fā)生率，運(yùn)用多因素分析法建立CIN Mehran危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)CIN Mehran>6分患者的CIN發(fā)生率高達(dá)14.0%～57.3%。冠心病患者一旦發(fā)生CIN，其再發(fā)心絞痛、需要透析、出血及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[9-10]。

目前，對(duì)于CIN尚無特效治療方法。近期的研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可在水化治療的基礎(chǔ)上使CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步減少74%[7]。在本研究中，我們同樣發(fā)現(xiàn)，與單純水化比較，不管是口服還是靜脈用尼可地爾均可降低CIN的發(fā)生率，但口服和靜脈用尼可地爾兩組間的CIN發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示尼可地爾口服及靜脈用均可以降低CIN的發(fā)生率，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，口服尼可地爾在改善PCI患者CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也可降低醫(yī)療支出。

表3 三組患者住院期間心血管事件發(fā)生率的比較[例(%)]

尼可地爾降低CIN的發(fā)生率的可能機(jī)制包括：(1)尼可地爾具有硝酸酯類的擴(kuò)血管作用，也可以擴(kuò)張腎動(dòng)脈，增加腎臟灌注；(2)抑制活性氧的產(chǎn)生[11]；(3)通過開放鉀離子通道減輕腎小管的缺血再灌注損傷[12]；(4)改善腎小管內(nèi)皮功能[13]。

降低CIN發(fā)病率的藥物理論上可降低患者的MACEs。但在本研究中，我們并沒有發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以降低患者住院期間的MACEs的發(fā)生率。一項(xiàng)納入來自6項(xiàng)研究的1 229例行PCI治療冠心病的薈萃分析也顯示，雖然尼可地爾可顯著降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.26)，但其對(duì)全因死亡(OR=0.82)、心力衰竭(OR=0.79)、再發(fā)心肌梗死(OR=0.35)、卒中(OR=3.02)和腎臟替代治療(OR=0.47)等均無明顯影響[7]。然而，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究納入252例合并慢性腎功能不全的冠心病患者，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組的MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于單純水化治療組(18.1%比28.8%)；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，尼可地爾是患者隨訪發(fā)生MACEs的保護(hù)因素(HR=0.881)[6]。因此，尼可地爾是否可降低PCI患者的MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

綜上所述，口服和靜脈用尼可地爾均可降低PCI患者的CIN發(fā)生率，但口服及靜脈兩種用藥方式間的CIN發(fā)生率無差異。鑒于尼可地爾可用來治療心絞痛，且費(fèi)用較低，臨床中可對(duì)擬行PCI治療的患者常規(guī)應(yīng)用尼可地爾片劑，以降低其CIN發(fā)生率。本研究并未發(fā)現(xiàn)尼可地爾可以改善患者的預(yù)后，但由于單中心研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間短，該結(jié)論仍需進(jìn)一步的研究探討。

利益沖突：無