王震 蘇康康 楊曉月 王巖 田師鵬 王立立 陳淑霞 谷劍

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一組由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起的臨床綜合征。有研究顯示，我國CHF患者約有400萬例[1]。貧血是CHF常見并發(fā)癥之一，云南地區(qū)CHF患者的貧血發(fā)生率約為11.8%[2]。楊艷華等[3]統(tǒng)計分析了2 459例因CHF住院的患者，其貧血的發(fā)生率約為21.9%。國外研究顯示住院CHF患者貧血的患病率可高達57%[4]。有研究指出合并貧血的CHF患者的死亡率和再入院率均高于不合并貧血的CHF患者，貧血是CHF預后不良的獨立預測因素[5-8]。然而，目前貧血在不同射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的CHF中的患病率并不一致[6]。此外，尚缺乏對不同的HF表型中貧血發(fā)生率及影響因素的分析。因此本研究觀察了在射血分數(shù)降低HF(HF with reduced EF，HFrEF，LVEF≤40%)、射血分數(shù)中間值HF(HF with mid-range EF，HFmrEF，41%≤LVEF≤49%)和射血分數(shù)保留的HF(HF with preserved EF，HFpEF，LVEF≥50%)患者的貧血發(fā)生率及其相關(guān)影響因素，以期更好地為臨床早期識別貧血患者，改善預后。

1 對象和方法

1.1 研究對象

單中心回顧性隊列研究，納入2018年6月至2020年5月在河北省人民醫(yī)院住院治療的CHF患者。根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》診斷為CHF[9]。納入標準：(1)年齡≥18歲，病程>6個月；(2)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級(NYHA分級)。排除標準：(1)急性冠狀動脈綜合征；(2)合并惡性腫瘤、急性感染、存在血液系統(tǒng)疾?。?3)急性心力衰竭；(4)存在先天性心臟??；(5)院內(nèi)死亡、自動出院；(6)精神行為異常；(7)無出院帶藥和入院時自行停藥和未規(guī)律服藥；(8)入院前使用促紅細胞生成素、鐵劑及葉酸治療、急性出血性疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等。本研究符合醫(yī)學倫理學要求。

1.2 方法

通過電子病歷系統(tǒng)收集基線時患者的一般資料[年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)]、合并癥(缺血性心肌病、高血壓、冠狀動脈疾病、合并瓣膜病、腦血管病病史、糖尿病、慢性腎病、結(jié)締組織病、頸動脈粥樣硬化、低蛋白血癥、鐵缺乏)、心功能分級(NYHA分級)、超聲心動圖[LVEF、左心室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和肺動脈收縮壓]、實驗室指標[血紅蛋白、血肌酐、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、鐵蛋白]和治療藥物[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotension Ⅱ receptor blockers，ACEI/ARB)、腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯、抗血小板藥、抗凝藥和重組人腦利鈉肽]。

1.3 心力衰竭及貧血分組

依據(jù)2021年ESC新發(fā)布的《急慢性心力衰竭診斷和治療指南》根據(jù)LVEF水平將患者分成三組，包括HFrEF組(LVEF≤40%)、HFmrEF組(41%≤LVEF≤49%) 和HFpEF組(LVEF≥50%)[10]。依據(jù)WHO貧血診斷標準：血紅蛋白濃度<120 g/L(女性)和<130 g/L(男性)定義為貧血，其中血紅蛋白>90 g/L為輕度貧血，中度貧血是血紅蛋白為60～90 g/L，重度貧血是30～60 g/L。鐵缺乏定義為血清鐵蛋白濃度 <100 ng/ml[11]。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 三組基線臨床特征比較

如表1所示，納入的937例CHF患者中，404例(43.1%)伴有貧血。其中，HFrEF組138例(36.6%)貧血，HFmrEF組74例(38.3%)貧血，HFpEF組192例(52.3%)貧血。輕度貧血326例(34.8%)，中度貧血71例(7.6%)，重度貧血7例(0.7%)。三組間的貧血患病率的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。在全部CHF患者中，不貧血和貧血者的年齡、慢性腎病和低蛋白血癥率、肺動脈收縮壓、血肌酐值、NT-proBNP、eGFR和ARNI使用率等的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

在HFrEF患者中，與不合并貧血的患者相比，伴有貧血患者的BMI、高血壓、缺血性心肌病、腦血管病、頸動脈粥樣硬化患病率、LVEF、LVEDD、LVESD、螺內(nèi)酯和抗凝藥的使用率等的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。在HFmrEF患者中，與不合并貧血相比，伴有貧血的患者女性比例、BMI、高血壓、糖尿病的患病率、合并鐵缺乏、NYHA分級、ACEI/ARB和重組人腦利鈉肽的使用率等方面的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。在HFpEF患者中，與不合并貧血相比，伴有貧血患者的冠狀動脈疾病、結(jié)締組織病的患病率、舒張壓、NYHA分級、抗凝藥和重組人腦利鈉肽的使用率等方面的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

2.2 CHF患者發(fā)生貧血的預測因素

如表2所示，二元logistic回歸分析結(jié)果提示，年齡>65歲、慢性腎病和低蛋白血癥是CHF患者發(fā)生貧血的獨立預測因素(均為P<0.001)。在亞組分析中，合并慢性腎病的HFpEF患者貧血發(fā)生風險高于HFmrEF和HFrEF患者；合并低蛋白血癥時，HFmrEF患者的貧血發(fā)生風險高于HFrEF和HFpEF患者；老年HFmrEF患者的貧血發(fā)生風險高于HFrEF和HFpEF患者(均為P<0.05)。

表1 三組基線臨床特征比較

2.3 HFrEF患者發(fā)生貧血的預測因素

單因素logistic回歸提示，合并頸動脈粥樣硬化、肺動脈高壓、肥胖(BMI>28 kg/m2)、缺血性心肌病、高血壓、腦血管疾病、更低的eGFR、ARNI、螺內(nèi)酯、抗凝藥均是HFrEF患者貧血的預測因子(均為P<0.05)，但腦血管疾病、頸動脈粥樣硬化、eGFR(30～60比>60 ml·min-1·1.73 m-2)、口服抗凝藥和不同CHF分組間均無顯著交互作用(均為P>0.05)。對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示：肥胖(OR=0.93，95%CI：0.88～0.98)、合并缺血性心肌病(OR=1.68，95%CI：1.06～2.65)、高血壓(OR=0.58，95%CI：0.36～0.92)、肺動脈高壓(OR=1.02，95%CI：1.01～1.03)和使用螺內(nèi)酯(OR=1.99，95%CI：1.13～3.50)是HFrEF發(fā)生貧血的預測因素。

2.4 HFmrEF患者發(fā)生貧血的預測因素

HFmrEF組患者，性別、合并肥胖、肺動脈高壓、高血壓、糖尿病、鐵缺乏以及使用ACEI/ARB、ARNI和重組人腦利鈉肽均是發(fā)生貧血的預測因素(均為P<0.05)。然后對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示：肥胖(OR=0.84，95%CI：0.72～0.97)、高血壓(OR=0.12，95%CI：0.02～0.70)和鐵缺乏(OR=8.53，95%CI：1.92～37.93)是HFmrEF發(fā)生貧血的預測因素。

2.5 HFpEF患者發(fā)生貧血的預測因素

在HFpEF組患者，伴有冠狀動脈疾病、結(jié)締組織病、更低的eGFR、使用利尿劑、重組人腦利鈉肽均是發(fā)生貧血的預測因素，但eGFR(30～60比>60 ml·min-1·1.73 m-2)和不同CHF分組間無顯著交互作用(P>0.05)。對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果提示：合并冠狀動脈疾病(OR=1.64，95%CI：1.06～2.53)和結(jié)締組織病(OR=0.23，95%CI：0.06～0.85)是HFpEF發(fā)生貧血的相關(guān)因素。

3 討論

3.1 CHF合并貧血的機制

在大多數(shù)CHF患者中，多種因素可導致貧血的發(fā)生。鐵缺乏和炎癥是發(fā)生貧血的主要機制[12]，其他機制還包括因液體潴留導致的血液稀釋、慢性腎病導致的促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的合成減少和內(nèi)源性EPO抵抗導致的骨髓功能障礙等[13]。目前認為，鐵缺乏可能是由于鐵調(diào)素合成增加以及跨膜鐵輸出蛋白受抑制而導致鐵吸收和利用障礙。由于沒有已知的鐵排泄自然代謝途徑，所以鐵穩(wěn)態(tài)僅通過控制鐵吸收來調(diào)節(jié)，而鐵調(diào)素是其主要調(diào)節(jié)因子[14]。鐵調(diào)素主要通過阻斷腸道鐵轉(zhuǎn)運蛋白來抑制鐵的吸收，但同時也減弱EPO的效應，導致紅系祖細胞的凋亡。鐵調(diào)素上調(diào)是慢性炎癥的特征之一，HF患者廣泛存在慢性炎癥狀態(tài)，激活的促炎細胞因子如白細胞介素6和腫瘤壞死因子α使得鐵調(diào)素合成增加，導致鐵吸收和利用障礙[15]，繼而導致HF患者發(fā)生貧血。

3.2 貧血的患病率

CHF合并貧血的發(fā)生率較高。既往研究指出，貧血在不同HF表型中的患病率為30%～50%[16]。本研究結(jié)果顯示，43.1%的CHF患者合并貧血。此外，在不同HF亞組中，貧血的患病率并不一致，HFpEF患者貧血的患病率高于HFmrEF(52.3% 比38.3%，P=0.017)和HFrEF(52.3%比36.6%，P=0.017)。在HF患者中貧血的患病趨勢與周浩斌等[17]和Savarese等[6]的研究較一致，即對于HF患者，較高的LVEF反而更可能發(fā)生貧血。此外，本研究中三組CHF貧血的發(fā)生率高于上述研究，原因可能是對貧血的定義以及納入人群不同有關(guān)。此外，有研究指出心功能越差，貧血發(fā)生率越高[18]，本研究納入的是住院治療的CHF患者，NYHA分級 Ⅲ/Ⅳ級占比高于其他兩組研究，也可能是造成這種差異的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)HFpEF組的貧血患病率高于其他兩組，多因素logistic回歸顯示冠狀動脈疾病(OR=1.64，P=0.026)、結(jié)締組織病(OR=0.23，P=0.027)是HFpEF患者發(fā)生貧血的預測因素。冠狀動脈疾病作為HFpEF合并貧血的危險因素，與HFrEF和HFmrEF組合并貧血的發(fā)生率無關(guān)。可能的原因是炎癥反應是冠狀動脈疾病重要的發(fā)病機制[19]；同時，炎癥假說也是HF患者中貧血的發(fā)病機制之一[20]，這或許進一步證實了炎癥機制在HF患者發(fā)生貧血的機制。然而，HFpEF患者中結(jié)締組織病的患病率較低可能對本研究的結(jié)論產(chǎn)生一定的影響，尚需進一步研究證實。

3.3 貧血的預測因素

本研究發(fā)現(xiàn)合并缺血性心肌病(OR=1.68，P=0.026)、肺動脈收縮壓較高(OR=1.02，P=0.003)、使用螺內(nèi)酯(OR=1.99，P=0.017)是HFrEF組發(fā)生貧血的獨立預測因素?？赡苁怯捎谌毖孕募〔〉幕颊呱窠?jīng)內(nèi)分泌激素和細胞因子激活影響，并促進貧血與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，而上述機制的激活在LVEF較低組更常見[21]。Swedberg等[22]的研究表明，在BNP水平升高的CHF患者中使用螺內(nèi)酯可能會增加貧血的患病率。而對于CHF合并貧血的患者，經(jīng)EPO治療后心功能和肺動脈壓力較前明顯改善[23]，表明貧血與更高的肺動脈壓與更差的心功能有關(guān)。

鐵缺乏是HFmrEF合并貧血的獨立預測因素，而與HFrEF和HFpEF合并貧血的發(fā)生率無關(guān)。鐵缺乏只在HFmEF中的患病率較高，可能的原因是鐵缺乏在HFmrEF合并貧血的危險度要高于HFrEF和HFpEF組。肥胖和高血壓在患有貧血的HFrEF和HFmrEF患者中患病率更低，而在HFpEF中沒有顯著差異。有研究表明在HF患者中，相較于非肥胖(BMI≤28 kg/m2)患者，肥胖(BMI>28 kg/m2)患者營養(yǎng)狀態(tài)好，合并貧血的發(fā)生率低[24]。然而Sugano等[25]的研究指出，在HFpEF患者中BMI和血紅蛋白水平負相關(guān)，因此BMI與HFpEF合并貧血的相關(guān)性尚待進一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)HFpEF患者中貧血的發(fā)生率高于HFmrEF與HFrEF患者，年齡、慢性腎病、低蛋白血癥是HF合并貧血的獨立預測因素。肥胖、合并高血壓、缺血性心肌病和應用螺內(nèi)酯是HFrEF伴貧血的獨立預測因素。肥胖、合并高血壓和鐵缺乏是HFmEF合并貧血的獨立預測因子。合并冠狀動脈疾病和結(jié)締組織病是HFpEF合并貧血的預測因素。

本研究不足：(1)雖然本研究納入了廣泛與貧血相關(guān)的變量，但仍可能存在潛在的混雜因素。(2)本研究為單中心研究，結(jié)果存在一定局限性，且未涉及預后隨訪。(3)本研究為觀察性研究，未進一步探究鐵缺乏在HF合并貧血患者中的動態(tài)變化。

利益沖突：無