趙坤 吳玲玲 楊少玲 胡靜 王鳳翎 張紅珍 林文華 顧家紅 郭美祥

國際糖尿病聯(lián)盟2017年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，中國約有1.14億成年糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者，預(yù)計2045年全球DM患者將高達(dá)6.29億[1]。DM發(fā)病率和病死率不斷攀升，儼然已成為中國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。近年眾多研究證實，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者早期可發(fā)生左心室舒張功能不全(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)，即左心室舒張期主動松弛能力和順應(yīng)性降低，舒張期充盈受損，從而導(dǎo)致心臟舒張末壓增高及心臟功能異常改變。由于LVDD是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)，如能早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)治療，心臟舒張功能大多可以逆轉(zhuǎn)，但若未及時進(jìn)行糾正，心臟功能將會出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的變化[3]。LVDD早期通常無典型癥狀表現(xiàn)，但它的存在與全因死亡率顯著增加密切相關(guān)[4]。因此，早期診斷T2DM患者心臟舒張功能的異常并進(jìn)行干預(yù)，對預(yù)防患者舒張性心力衰竭進(jìn)展及其他并發(fā)癥發(fā)生有重要意義。

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤類化合物最終分解產(chǎn)物。近年來，關(guān)于高尿酸血癥是否是心血管疾病的危險因素和預(yù)后因子一直是臨床研究的熱點。Jayashankar等[5]研究顯示，高尿酸血癥是T2DM患者心血管疾病發(fā)生的獨立預(yù)測因子。Cao等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，SUA每升高0.1 mmol/L，心血管事件發(fā)生率增加21%。同樣在一項薈萃分析中顯示，SUA水平上升與T2DM患者全因死亡率及心血管死亡率的升高顯著相關(guān)[7]。但Kuwabara[8]研究表明，高尿酸并非心血管疾病的獨立危險因素，而只是病理狀態(tài)的一個標(biāo)志。因此，本研究采用超聲評估左心室舒張功能，并探討SUA與LVDD的關(guān)系，以及這種關(guān)系在性別中是否存在差異，旨在為臨床有針對性地早期預(yù)防及診斷LVDD提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2020年9月于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院內(nèi)分泌代謝科住院的365例中老年T2DM患者為研究對象，其中男性206例，女性159例，年齡40～89(60.9±13.8)歲，糖尿病病程8(2，15)年。根據(jù)SUA四分位數(shù)水平分為G1組(SUA<270 μmol/L，92例)、G2組(270 μmol/L≤SUA<342 μmol/L，91例)、G3組(342 μmol/L≤SUA<408 μmol/L，90例)和G4組(SUA≥408 μmol/L，92例)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即典型DM癥狀加上空腹葡萄糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)葡萄糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L，無DM癥狀者需改日重復(fù)檢查。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的肝、腎和其他臟器功能不全者；(2)肺部感染、透析、腫瘤及血液性疾病者；(3)合并先天性心臟病、心包疾病、心肌病、左心室射血分?jǐn)?shù)<50%；(4)近期應(yīng)用影響尿酸水平的藥物(如阿司匹林、左旋多巴、呋塞米、氫氯噻嗪等)；(5)臨床資料不完整者。

本研究通過上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院南院倫理委員會審核為回顧性橫斷面研究，患者知情同意豁免。

1.3 研究方法

1.3.1 觀察指標(biāo) 入院記錄患者性別、年齡、身高、體重、糖尿病病程、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、收縮壓和舒張壓等。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)，脈壓=收縮壓-舒張壓。吸煙定義為平均每日吸煙1支以上，時間>1年。飲酒定義為平均每日飲酒>50 g，時間>1年。采用AU5800-全自動生化分析儀測量空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；高壓液相色譜法測量糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)。Triage快速定量儀測量血漿B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)；羅氏E602型全自動免疫分析儀測量空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)C)。

1.3.2 超聲心動圖 采用Phillips EPIQ7型心臟超聲診斷儀，配備S5-1成人心臟探頭，頻率2～4 MHz，檢查時囑受試者左側(cè)臥位，平靜呼吸，于心尖四腔心切面測量左心房前后徑(left atrial anteroposterior diameter，LAD)；脈沖多普勒測量二尖瓣口舒張早期血流峰值速度(E峰)、二尖瓣口舒張晚期血流峰值速度(A峰)，組織多普勒測量二尖瓣環(huán)舒張早期運動峰值速度(e’)，計算E/A比值和E/e’比值。LVDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年《美國超聲心動圖協(xié)會/歐洲心血管成像協(xié)會(ASE/EACVI)關(guān)于超聲心動圖評估左心室舒張功能的建議》[10]及2016年《中國成年人超聲心動圖檢查測量指南》[11]，當(dāng)E/e’>14或E/e’在8～14之間且E/A<1定義為LVDD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 4組基線資料和超聲指標(biāo)比較

4組間的性別、BMI、FPG、FC、HbA1c、BNP、LAD和E/e’比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；而年齡、糖尿病病程、高血壓病程、吸煙、飲酒、脈壓、TC、TG、HDL-C和LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

2.2 SUA與超聲指標(biāo)的相關(guān)分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，在男性患者中，SUA與LAD(r=0.174，P=0.013)、E/e’(r=0.321，P<0.01)呈正相關(guān)，與E/A(r=-0.143，P=0.042)呈負(fù)相關(guān)；在女性患者中，SUA與LAD(r=0.242，P<0.01)、E/e’(r=0.292，P<0.01)呈正相關(guān)，與E/A(r=-0.153，P=0.059)無相關(guān)性。男性T2DM患者的SUA與E/e’呈近似U型相關(guān)，女性T2DM患者的SUA與E/e’呈直線相關(guān)，見圖1、2。

2.3 男性T2DM患者LVDD的影響因素分析

男性T2DM患者中有107例(51.9%)LVDD。以有無LVDD為因變量，年齡、BMI、吸煙、飲酒、糖尿病病程、高血壓病程、脈壓、TG、LDL-C、FC、HbA1c、BNP和SUA為自變量的多因素logistic回歸分析顯示，年齡、脈壓、HbA1c、BNP和SUA是LVDD的獨立影響因素。在調(diào)整上述自變量的基礎(chǔ)上，將SUA四分位分類納入多因素logistic回歸顯示，隨著SUA四分位數(shù)水平升高，LVDD發(fā)生風(fēng)險顯著增加(P<0.05)，見表2。ROC曲線分析結(jié)果顯示，SUA診斷LVDD效能(AUC=0.692)；Logit(P)診斷LVDD效能(AUC=0.868)，見圖3。

2.4 女性T2DM患者LVDD的影響因素分析

女性T2DM患者中有62例(39.0%)LVDD。以有無LVDD為因變量，年齡、BMI、糖尿病病程、高血壓病程、脈壓、TG、LDL-C、FC、HbA1c、BNP和SUA為自變量的多因素logistic回歸分析顯示，BMI、HbA1c、BNP和SUA是LVDD的獨立危險因素。在調(diào)整上述自變量的基礎(chǔ)上，將SUA四分位分類納入多因素logistic回歸顯示，SUA四分位數(shù)水平最高組發(fā)生LVDD的風(fēng)險顯著增加(P<0.05)，見表3。ROC曲線分析結(jié)果顯示，SUA診斷LVDD效能(AUC=0.683)；Logit(P)診斷LVDD效能(AUC=0.827)，見圖4。

表1 4組的一般資料、生化和超聲指標(biāo)比較

圖1 男性T2DM患者的SUA水平與E/e’比值呈近似U型相關(guān)

圖2 女性T2DM患者的SUA水平與E/e’比值呈直線相關(guān)

表2 男性T2DM患者LVDD的多因素logistic回歸分析

圖3 SUA、Logit(P)對男性T2DM患者LVDD預(yù)測價值的ROC曲線

3 討論

T2DM是一種多病因代謝性疾病，特點是慢性高血糖伴胰島素分泌不足或作用缺陷而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。高血糖會導(dǎo)致脂毒性、線粒體功能障礙、底物代謝異常和鈣處理受損，促使心肌纖維化增加，心肌順應(yīng)性下降，增加心室重構(gòu)的風(fēng)險[12]。由于高尿酸血癥與T2DM同為代謝性疾病，當(dāng)二者共存時，SUA可能會作為一種“橋梁”機(jī)制參與到心腦血管疾病中。胡丐鋒等[13]研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高是發(fā)生心肌纖維化的獨立預(yù)測因素。此外，劉云青等[14]研究顯示，SUA水平上調(diào)心臟成纖維細(xì)胞骨橋蛋白表達(dá)并促使細(xì)胞增殖及膠原蛋白分泌。另有研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平越高與左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)、左心房容積指數(shù)、E/e’越大相關(guān)(P<0.05)[15-16]。本研究Pearson相關(guān)分析顯示，SUA與LAD、E/e’呈正相關(guān)，與E/A呈負(fù)相關(guān)(女性除外)。提示，不同性別間SUA所致患者LVDD存在差異。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，在男性T2DM患者中，SUA與E/e’呈近似U型相關(guān)，而女性T2DM患者的SUA與E/e’呈直線相關(guān)。即在SUA水平過低的男性患者中，LVDD的發(fā)生風(fēng)險依然較大。提示男性T2DM患者臨床治療過程中不應(yīng)將SUA降至過低水平，以防止SUA過低加重LVDD的可能性。

表3 女性T2DM患者LVDD的多因素logistic回歸分析

圖4 SUA、Logit(P)對女性T2DM患者LVDD預(yù)測價值的ROC曲線

另一方面，在男性T2DM患者中，多因素logistic回歸分析顯示，隨著SUA四分位數(shù)升高，LVDD發(fā)生風(fēng)險顯著增加(G2：OR=2.997，G3：OR=3.459，G4：OR=7.339，均為P<0.05)，男性患者可能會隨著SUA水平的升高LVDD變得更加敏感。日本一項隊列研究顯示，在男性人群中，SUA與LVMI之間存在顯著關(guān)系，而在女性人群中SUA與LVMI無關(guān)[17]。本研究在女性T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)SUA四分位數(shù)處于最高組時發(fā)生LVDD的風(fēng)險顯著增加(OR=3.701，P=0.031)，即當(dāng)SUA>374 μmol/L時才顯示出LVDD的風(fēng)險增加。表明女性LVDD發(fā)生風(fēng)險主要表現(xiàn)在高SUA水平上，低SUA水平可能并未帶來明顯影響。雖然并無相關(guān)證據(jù)表明高SUA直接導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生，但SUA增加心血管不良事件的發(fā)生并非偶然，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道SUA在心血管病變中的作用機(jī)制可能有以下幾個方面：(1)高SUA通過增加細(xì)胞內(nèi)活性氧簇，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，上調(diào)血管緊張素1、血管緊張素受體2、血管緊張素Ⅱ的表達(dá)及尿酸鈉結(jié)晶在血管內(nèi)膜沉積等途徑，誘導(dǎo)相關(guān)炎癥因子的產(chǎn)生及功能障礙[18]；(2)高SUA可通過刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促使內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)生異常，導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，持續(xù)的血管收縮能夠?qū)е聞用}硬化和心臟功能不全[19]。

本研究存在局限性：(1)單中心橫斷面研究，樣本缺乏代表性，可能存在選擇偏倚；(2)無法評估SUA與LVDD之間的因果關(guān)系；(3)對于可能增加SUA升高的危險因素如高嘌呤飲食及其他未知的混雜因素未被校正。因此，未來仍需要進(jìn)行更大樣本量及設(shè)計更為合理的前瞻性研究來進(jìn)一步闡明SUA在LVDD發(fā)病中的作用，并揭示降低SUA在心血管代謝性疾病中的潛在治療和預(yù)防作用。

綜上所述，針對中老年T2DM高危人群，不僅要控制血壓、血脂、血糖等傳統(tǒng)影響心臟舒張功能的危險因素，還應(yīng)密切關(guān)注患者SUA變化，針對SUA升高的男性T2DM患者應(yīng)警惕LVDD的發(fā)生，并及時給予干預(yù)措施，但也不應(yīng)將SUA降至過低水平，以防過低的SUA導(dǎo)致心肌功能損害的可能性。本研究建議將早期檢測SUA水平作為預(yù)防DM心臟功能障礙的一項措施，這樣對評估病情、觀察預(yù)后、減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床參考價值。

利益沖突：無