李崖雪,張薇薇,劉 瀟，宣 威，李崖冰，白澤妍，高 松，高瑞雪△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

三叉神經(jīng)痛(Trigeminal neuralgia，TN)，是表現(xiàn)為三叉神經(jīng)分布區(qū)域突發(fā)電擊樣疼痛或刺痛的慢性神經(jīng)病理性疼痛，嚴重時可影響患者的生活質(zhì)量并產(chǎn)生自殺情緒[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界TN發(fā)病率為每年4.3～28.9人/10萬人，發(fā)病年齡多集中于40歲以上，女性發(fā)病率高于男性[2]?，F(xiàn)今其發(fā)病機制仍無確切定論，因此臨床積極探尋其發(fā)病機制、尋求有效的治療方法至關(guān)重要。作者前期基于PI3K/Akt信號通路[3]、電壓門控性鉀通道[4]、三叉神經(jīng)節(jié)中P2Y2受體及Kv3.4表達[5]探討了電針治療三叉神經(jīng)痛的作用機制，又基于f-MRI成像做進一步探究，現(xiàn)將基于f-MRI成像研究經(jīng)顱電刺激后三叉神經(jīng)痛患者的腦神經(jīng)元活動的研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

20例TN患者均來自2019年1月—2021年8月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診患者，隨機分為針刺治療組和藥物組,5名對照組患者為社會招募者，觀察期間無脫落，各組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)倫理審批(審批號：HZYLLKY202100302)。見表1。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照國際頭痛學(xué)會制定的原發(fā)性TN診斷標準[6]:①單側(cè)面部陣發(fā)性疼痛，反復(fù)發(fā)作，持續(xù)時間數(shù)秒至2 min/次；②突發(fā)劇烈的、尖銳刀割樣和燒灼樣疼痛；③日?；顒诱T發(fā)，存在扳機點；④發(fā)作后病人如常；⑤神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“面痛”的診斷標準：陣發(fā)性面部劇烈疼痛，疼痛性質(zhì)為燒灼、針刺或刀割樣，持續(xù)時間數(shù)秒至數(shù)小時，間歇期無異常癥狀，可有扳機點。

1.3 納入標準

①符合以上診斷標準；②年齡18～70歲，性別不限；③自愿參加并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者；②因藥物、手術(shù)等使神經(jīng)纖維破壞和功能喪失者；③心血管、肺、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾??；④備孕、妊娠與哺乳期婦女；⑤對卡馬西平不耐受者或本研究應(yīng)用針刺方法禁忌癥者；⑥近3個月有其他臨床干預(yù)者。

2 研究方法

2.1 治療方法

2.1.1 針刺治療組 選穴：參照《焦順發(fā)頭針》[7]確定發(fā)病對側(cè)的運動區(qū)和感覺區(qū)下2/5部分，參照《頭皮針穴名標準化國際方案》確定發(fā)病對側(cè)額中線和額旁1線及對側(cè)合谷穴[8]。操作：患者取坐位，常規(guī)消毒，用0.30 mm×40 mm華佗牌不銹鋼針具分別在對側(cè)運動區(qū)下2/5、對側(cè)感覺區(qū)下2/5向下平刺2針；額中線、額旁1線分別向后沿皮刺入1針；對側(cè)合谷穴直刺，以上進針深度均約20 mm。連接電針(電麻儀型號：BT-701型;生產(chǎn)廠家：上海華誼醫(yī)用儀器廠)，運動區(qū)下2/5兩針一組，感覺區(qū)下2/5兩針一組，額中線與額旁1線一組連接，合谷穴不接電針；選擇密波，頻率80 Hz/s，強度以患者耐受為度，連接20 min，停10 min，共留針30 min后拔針。療程：每日早、晚各1次，20 d為1個療程。

2.1.2 藥物組 卡馬西平(廠家：北京諾華制藥有限公司;批號：H1022279;規(guī)格：0.2 g)，服用方法：首次0.1 g，2次/d口服，每日增加0.1 g，最大用量不超過0.4 g/次，3次/d，至最佳療效劑量維持20 d為1個療程。

2.1.3 對照組 健康受試者無任何治療。

2.2 觀察指標

2.2.1 疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Scale/Score，VAS) 受試者根據(jù)自身痛感在標有0～10刻度線的尺上做標記，標記刻度越大代表疼痛越強，反之則越弱[9]。

2.2.2 發(fā)作次數(shù) 記錄24 h發(fā)作次數(shù)(次/d)。

2.2.3 療效評定標準 參考《中藥新藥治療三叉神經(jīng)痛指導(dǎo)原則》(2016)制定評價標準，根據(jù)疼痛發(fā)作頻次評價臨床療效：①臨床痊愈:疼痛停止，面部感覺等功能正常;②顯效:發(fā)作次數(shù)減少50%以上(較治療前);③有效:發(fā)作次數(shù)減少25%～50%(較治療前);③無效:發(fā)作次數(shù)減少<25%(較治療前)?？傆行蕿榕R床痊愈、顯效與有效的例數(shù)之和除以總例數(shù)的百分數(shù)。

2.2.4 神經(jīng)遞質(zhì)檢測 應(yīng)用放射免疫計數(shù)儀測定血漿中P物質(zhì)(Substance P，SP)，β-內(nèi)啡肽(beta-endogenous opioid peptide,β-EP)水平，樣本采集分別在治療前和療程結(jié)束后的清晨，取肘靜脈血液3 mL左右，嚴格按照試劑操作說明書進行。

2.2.5 f-MRI數(shù)據(jù)的掃描與處理 本實驗依托黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院磁共振室。設(shè)備：Philips Achieva 3.0T TX雙梯度多源發(fā)射磁共振機，梯度場強度40 mT/m，應(yīng)用16通道并行采集頭顱線圈(SENSE-NV-16)，每通道為80 mHz高頻模數(shù)轉(zhuǎn)換器，直接數(shù)字化采樣則無需模擬濾波，梯度切換率200 mT/m/ms。對照組行1次掃描，針刺治療組與藥物組受試者在治療前后分別行1次掃描(靜息態(tài)BOLD-fMRI+3DT1WI+DTI)。檢測過程：檢查前囑受試者安靜休息30 min，檢查時將受試者頭部置于頭顱線圈內(nèi)，用海綿墊固定頭部并佩戴眼罩和防噪耳塞，盡量保持清醒且不做思維活動。掃描參數(shù)設(shè)定：功能圖像采集使用FFE single-shot EPI，TR=2 000 ms，TE=30 ms，矩陣=64×64，F(xiàn)OV=220 mm×220 mm×143 mm，F(xiàn)A=90 °，層間隔=1 mm，層厚=3 mm，層數(shù)=36層，共240個時間點，掃描時間為8 min 6 s。指標處理：預(yù)處理采用基于MATLAB平臺的DPARSFA軟件，先去掉前10個時間點的圖像，時間校正、頭動矯正，再將功能圖像配準到3D結(jié)構(gòu)圖像中，對其進行腦灰、白質(zhì)和腦脊液分割。空間標準化、回歸協(xié)變量、平滑、去線性漂移、去除線性趨勢、去除低頻生理信號和高頻隨機噪聲。預(yù)處理后計算ALFF：用0.01～0.08 Hz帶通濾波器處理每個體素去線性漂移后的時間序列，得到結(jié)果進行快速傅立葉變化后得到功率譜，開方功率譜，0.01～0.08 Hz內(nèi)的功率譜平均即為ALFF，最后計算mALFF,將ALFF除以全腦所有體素的平均ALFF。

2.3 統(tǒng)計學(xué)處理

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后VAS、發(fā)作次數(shù)比較

治療前，兩組患者VAS評分、發(fā)作次數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者VAS評分、發(fā)作次數(shù)較治療前均降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),針刺治療組的降低程度與藥物組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后疼痛強度、發(fā)作次數(shù)比較

3.2 兩組療效比較

治療后兩組總有效率均為60%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較 [例(%)]

3.3 3組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)比較

治療前，針刺治療組、藥物組與對照組比較，血漿SP水平升高、β-EP水平降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前，針刺治療組、藥物組患者血漿SP、β-EP水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者血漿SP水平降低、β-EP水平升高，與治療前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，針刺治療組、藥物組與對照組血漿SP、β-EP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療前后神經(jīng)遞質(zhì)比較

3.4 患者治療前后mALEF值比較

治療前，針刺治療組與藥物組TN患者與正常受試者比較，前額葉、中央前回和中央后回腦區(qū)mALFF值升高。見表5和圖1～3。圖中黃紅色表示正激活，由紅色至黃色表示正激活程度逐漸變強。治療后，針刺治療組與藥物組TN患者與正常受試者比較，前額葉、中央前回、中央后回腦區(qū)mALFF受到抑制。見表6和圖4～6。

表5 治療前兩組TN患者與正常受試者mALFF值改變的腦區(qū)

圖1 治療前前額葉

圖2 治療前中央前回

圖3 治療前中央后回

表6 治療后兩組TN患者與治療前mALFF值比較

圖4 治療后前額葉

圖5 治療后中央前回

圖6 治療后中央后回

4 討論

原發(fā)性TN發(fā)病機制的研究中，有學(xué)者相繼提出神經(jīng)血管壓迫假說[10]、電壓門控離子通道[11-12]及神經(jīng)遞質(zhì)[13]方面的學(xué)說，但至今尚無確切定論。推崇周圍論的學(xué)者認為TN的發(fā)生與三叉神經(jīng)區(qū)域供血血管擴張造成的機械刺激有關(guān)。另有推崇中樞論的學(xué)者，指出持續(xù)外周因子刺激可能促發(fā)三叉神經(jīng)系統(tǒng)的中樞神經(jīng)改變，從而導(dǎo)致TN發(fā)生[14]。研究指出，從外周感覺神經(jīng)元釋放的P物質(zhì)(SP)參與了炎癥和神經(jīng)性疼痛，可將痛覺信息傳入中樞，通過神經(jīng)反射誘導(dǎo)產(chǎn)生疼痛,隨著SP的耗竭,疼痛又消失[13]。β-內(nèi)啡肽(β-EP)主要在腦下垂體前葉產(chǎn)生類似嗎啡作用的肽,它通過血液循環(huán)，與遍布全身的特定阿片受體相互作用,這種肽通過抑制外周軀體感覺纖維的放電而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[15]。自1960年代以來，抗驚厥藥卡馬西平成為治療TN的首選藥物，但卡馬西平與劑量限制性副作用有關(guān)，尤其是長期使用時[16]，但臨床應(yīng)用針灸治療TN不存在口服西藥的弊端，一直受到患者廣泛認可，且有大量研究均證實了針灸治療TN的有效性，因此眾多學(xué)者關(guān)于其止痛的機制研究進行了深入研究。一部分學(xué)者研究指出，針刺的止痛作用是因為治療后SP的減少和β-EP水平的增加[17]。另有一部分學(xué)者提出，針刺通過刺激腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活下行抑制系統(tǒng)抑制痛覺過敏和脊髓Fos的表達[18]。本研究探究了TN患者異常大腦神經(jīng)元活動區(qū)，制定了以此為靶點的經(jīng)顱電刺激方案，為今后TN發(fā)病機制的研究及臨床治療提供影像學(xué)參考方向。

功能磁共振(Functional MRI,fMRI)最早于1991年美國麻省總醫(yī)院研究中心利用磁共振成像生成反應(yīng)腦血流變化的圖像，基于血氧水平依賴的非介入技術(shù)[19]。目前，該技術(shù)已經(jīng)在抑郁癥[20]、帕金森[21]與失眠[22]等神經(jīng)精神相關(guān)疾病的中樞神經(jīng)相關(guān)改變中得到廣泛應(yīng)用，為無創(chuàng)性探究TN患者潛在的自發(fā)性神經(jīng)活動的異常提供了良好平臺。fMRI結(jié)合低頻振幅數(shù)據(jù)處理方法，對比正常對照組及TN患者，深入探究TN患者腦內(nèi)局部功能異常，為理解TN提供進一步影像學(xué)證據(jù)。

經(jīng)顱電刺激是筆者臨床將針刺頭部功能投射區(qū)與低頻脈沖電刺激結(jié)合以緩解疼痛的治療手段，該方法結(jié)合了傳統(tǒng)針刺技術(shù)與現(xiàn)代低頻電治療。有研究指出，電針鎮(zhèn)痛時產(chǎn)生的強烈針感可能是通過穴位深部的感受器以類似疼痛信號的形式激活了皮層和皮層下痛覺調(diào)制系統(tǒng)，然后通過下行抑制系統(tǒng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[23]。經(jīng)顱電刺激選擇《焦順發(fā)頭針》[7]的分區(qū)方法定位顏面部感覺和運動功能區(qū)的頭部投射區(qū)域，又參照《頭皮針穴名標準化國際方案》確定處理疼痛、認知及情感整合的前額葉功能區(qū)在頭部的投射區(qū)域[8]，配穴根據(jù)遠端取穴原則取對側(cè)合谷穴，是手陽明大腸經(jīng)上治療頭面五官疾病的要穴，因手陽明經(jīng)循行在顏面部交叉至對側(cè)，故取對側(cè)。針刺后連接電麻儀，選擇具有促進神經(jīng)元修復(fù)、鎮(zhèn)痛作用的密波波型。

結(jié)果顯示治療后經(jīng)過電針或者卡馬西平治療的患者疼痛強度和疼痛次數(shù)均得到有效緩解，與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，根據(jù)臨床發(fā)作頻次計算臨床總有效率，兩組均為60%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；神經(jīng)遞質(zhì)方面可知，治療前20例TN患者的血漿SP水平較對照組患者升高，血漿β-EP水平較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后針刺治療組、藥物組與對照組的兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，由此推測，經(jīng)顱電刺激治療與口服卡馬西平治療均可能通過降低患者血漿SP、提高血漿β-EP水平而達到減少發(fā)作次數(shù)、減輕疼痛的目的；fMRI結(jié)合低頻振幅結(jié)果得出，治療前，20例TN患者對比健康對照組存在前額葉、中央后回和中央前回的大腦神經(jīng)元活動增強，治療后前額葉、中央后回和中央前回的大腦神經(jīng)元活動減弱，由此推測，原發(fā)性TN患者的發(fā)病機制與前額葉、中央后回和中央前回的大腦神經(jīng)元活動增強有關(guān)，可能因為前額葉是疼痛的處理、認知和情感整合起主導(dǎo)作用的腦區(qū),中央后回下2/5是控制顏面感覺的高級中樞，而中央前回下2/5是控制顏面運動的高級中樞，該區(qū)域活動的增強與TN患者為減少疼痛抑制面部運動有關(guān)。本研究經(jīng)顱電刺激治療定位方法可有效抑制該區(qū)域的大腦神經(jīng)元活動，緩解患者疼痛強度并減少疼痛發(fā)作次數(shù)，調(diào)節(jié)血漿神經(jīng)遞質(zhì)水平，根據(jù)疼痛次數(shù)計算有效率，對比藥物治療可增強臨床療效。同時研究存在不足，本研究是作者初步探索中樞機制的小樣本量研究，期盼未來能夠以此為基礎(chǔ)實現(xiàn)多中心合作的大樣本量試驗研究，探索TN的發(fā)病機制，進一步驗證針刺與口服藥物之間的差異性，有針對性地制定臨床治療方案，提高療效。