張金朋，關(guān) 瑩，趙 彬，陳慧杰，師 帥，朱路文，王亞楠△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

腦卒中又稱中風(fēng)，是全球第二大死亡原因，也是致殘的主要原因[1]，是我國(guó)成人致死及致殘的首位病因，是嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的重大慢性非傳染性疾病[2-3]之一。卒中后失眠(Post-stroke insomnia,PSI)是卒中后常見(jiàn)的睡眠障礙，相關(guān)薈萃分析表明，使用診斷評(píng)估工具研究的估計(jì)患病率為32.21%，使用非診斷工具研究的估計(jì)患病率為40.70%[4]；另一項(xiàng)研究顯示，中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的急性期、亞急性期和慢性期失眠患病率分別為40.7%、42.6%和35.9%[5]。失眠不僅加重卒中患者軀體癥狀，嚴(yán)重影響預(yù)后和生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，引發(fā)精神障礙，加速認(rèn)知功能下降，甚至引起腦卒中的復(fù)發(fā)，從而增加家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6-7]。因此對(duì)PSI進(jìn)行早期預(yù)防、早期診斷和早期治療顯得至關(guān)重要，目前臨床中多采用心理、藥物、物理及中醫(yī)對(duì)本病進(jìn)行治療，各種干預(yù)方法治療均具有一定優(yōu)勢(shì)?？紤]到藥物長(zhǎng)期應(yīng)用易出現(xiàn)不良反應(yīng)與成癮性，非藥物療法越來(lái)越受到醫(yī)生及研究人員的重視。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)和安全的神經(jīng)生理技術(shù)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)、精神及康復(fù)領(lǐng)域等相關(guān)疾病的治療，對(duì)于治療失眠具有肯定療效[8-9]。大量研究表明[10-13]，失眠是針灸治療的優(yōu)勢(shì)病種，臨床療效確切。筆者結(jié)合近幾年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用毫火針留針五心穴聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)治療缺血性腦卒中后失眠取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月—2021年5月于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)科門診就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的64例缺血性腦卒中后失眠患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組32例。研究中觀察組2例患者因無(wú)法堅(jiān)持治療而脫落，對(duì)照組1例患者因依從性差而脫落，最終觀察組患者為30例，對(duì)照組為31例。兩組患者性別、平均年齡、病程等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)2019》[14]，并經(jīng)CT/MRI診斷為缺血性腦卒中。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照我國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[15]中中風(fēng)病證候分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 失眠診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組制定的《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[16]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)符合上述腦卒中中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，失眠發(fā)生于卒中急性期后；③PSQI評(píng)分≤16分且ISI評(píng)分≤21分；④年齡40～75歲，病程≤6個(gè)月；⑤病情平穩(wěn)，意識(shí)清楚，可接受針灸治療者；⑥近1個(gè)月未服用鎮(zhèn)靜催眠作用的藥物；⑦簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重臟器疾病、傳染病者；②合并嚴(yán)重焦慮、抑郁與精神分裂等精神類疾病者；③既往有嚴(yán)重失眠及其他睡眠障礙者；④生命體征不平穩(wěn)，嚴(yán)重認(rèn)知、失語(yǔ)、聽(tīng)力及意識(shí)障礙不能配合治療者；⑤針刺不耐受者；⑥酗酒及精神類藥物濫用或依賴者。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 兩組患者根據(jù)病情合理選擇控血壓、調(diào)血糖、降血脂、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降顱壓與營(yíng)養(yǎng)支持等藥物治療；根據(jù)患者所存在功能障礙合理進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法、物理因子療法、作業(yè)治療與言語(yǔ)治療等康復(fù)治療；且所有患者均給予睡眠衛(wèi)生教育(如起居環(huán)境應(yīng)舒適安靜，溫度光線適宜，作息時(shí)間規(guī)律，睡前避免吸煙、飲酒、喝咖啡及濃茶等，避免暴飲暴食，避免做劇烈興奮性活動(dòng)或觀看興奮性書(shū)籍影視等)。

1.5.2 對(duì)照組 給予低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)治療。采用武漢奧賽福醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的OSF-3型經(jīng)顱磁刺激儀。治療參數(shù): 選擇右側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC) ，采用80%運(yùn)動(dòng)閾值(Motor thre-shold，MT) 強(qiáng)度，刺激頻率為1 Hz，刺激時(shí)間10 s，間歇時(shí)間2 s，總刺激個(gè)數(shù)1 000，20 min/次，1次/d，連續(xù)治療4周。此項(xiàng)治療受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)治療師進(jìn)行一對(duì)一治療。

1.5.3 觀察組 在對(duì)照組r TMS的基礎(chǔ)上加用毫火針留針五心穴進(jìn)行治療。取穴：五心穴(水溝穴、雙勞宮穴與雙涌泉穴)；操作方法：患者取仰臥位，手心朝上，充分暴露施針部位，常規(guī)碘伏消毒，再用75%酒精脫碘，左手持止血鉗夾75%酒精棉球(防止酒精溢出)并點(diǎn)燃，右手拇、食和中指夾持毫針(規(guī)格：0.35 mm×25 mm華佗牌悅臻一次性使用無(wú)菌不銹鋼針灸針)，將針身置于火焰外焰上燒至通紅或通白后，以腕部最小轉(zhuǎn)動(dòng)疾速進(jìn)針，施行毫火針留針?lè)?，向上斜刺水溝穴，直刺勞宮穴，針刺深度均為5～10 mm,直刺涌泉穴，深度10～20 mm，不行捻轉(zhuǎn)提插手法，留針15 min，緩慢出針后應(yīng)用無(wú)菌干棉球按壓針孔1～3 min，針刺穴位8 h避免沾水。隔日1次，共治療4周。此項(xiàng)治療由1名專業(yè)培訓(xùn)的中醫(yī)針灸師進(jìn)行操作。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 睡眠質(zhì)量評(píng)估 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)和失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(ISI)評(píng)估卒中后患者的睡眠質(zhì)量。其中PSQI由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，總分范圍為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差；ISI包括7個(gè)條目，用于評(píng)估受試者睡眠障礙的性質(zhì)和癥狀,總分范圍為0～28分，評(píng)分越高表示失眠程度越重。

1.6.2 焦慮抑郁狀況評(píng)估 采用廣泛焦慮量表(GAD-7)評(píng)估患者的焦慮情緒，包括7個(gè)條目，每條分4級(jí)，總分范圍為0～21分，得分越高表示焦慮程度越重。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)估患者抑郁狀態(tài)，包括17個(gè)條目，大部分項(xiàng)目采用5級(jí)評(píng)分法，少數(shù)項(xiàng)目采用3級(jí)評(píng)分法，得分越高表示抑郁程度越重。

1.6.3 生活質(zhì)量評(píng)估 采用腦卒中專門化生活質(zhì)量量表(SS-QOL)評(píng)分評(píng)估PSI患者生活質(zhì)量，包括49個(gè)條目，每條分5級(jí)，總分范圍為0～245分，分值越高表示生活質(zhì)量越高。

1.6.4 血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前、治療4周后，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)水平。

1.6.5 安全性評(píng)價(jià) 記錄兩組治療過(guò)程中不良事件發(fā)生情況。

1.7 療效評(píng)價(jià)

參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部1993年制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[17]中關(guān)于失眠的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：睡眠時(shí)間恢復(fù)正?；蛞归g時(shí)長(zhǎng)>6 h，醒后精力充沛；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，睡眠深度增加，睡眠時(shí)間增加>3 h；有效：癥狀減輕，睡眠時(shí)間較前增加<3 h；無(wú)效：癥狀無(wú)明顯改善或反加重者。愈顯率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%;總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(ISI)評(píng)分比較

與治療前比較，治療4周后兩組PSQI、ISI評(píng)分較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較，觀察組PSQI、ISI評(píng)分降低程度明顯大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI、ISI評(píng)分比較

2.2 兩組患者廣泛焦慮量表(GAD- 7)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)和腦卒中專門化生活質(zhì)量量表(SS-QOL)評(píng)分比較

與治療前比較，治療4周后兩組GAD-7、HAMD-17明顯下降及SS-QOL評(píng)分顯著提升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較，觀察組GAD- 7、HAMD-17及SS-QOL評(píng)分變化程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者血清γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)水平比較

與治療前比較，治療4周后兩組GABA、5-HT水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間比較，觀察組GABA、5-HT水平提高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后GABA、5-HT水平比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療4周后，觀察組的臨床愈顯率(76.67%)及總有效率(96.67%)明顯優(yōu)于對(duì)照組愈顯率(41.94%)及總有效率(80.65%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.5 不良事件

整個(gè)治療過(guò)程中觀察組有1例患者左手勞宮穴起針時(shí)出現(xiàn)皮下血腫，給予干棉球按壓及冰敷，次日給予局部熱敷后癥狀消失。其余患者均未見(jiàn)不良事件發(fā)生。

3 討論

腦卒中后睡眠障礙是卒中最常見(jiàn)的神經(jīng)精神并發(fā)癥之一，與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和功能不良結(jié)果相關(guān)[18-19]。睡眠障礙包括睡眠呼吸障礙和非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，失眠屬于非呼吸相關(guān)性睡眠障礙之一，在卒中患者中較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難、早醒及睡眠時(shí)間減少，并伴有日間功能受損，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)損失[20]，同時(shí)導(dǎo)致中風(fēng)病復(fù)發(fā)率上升并阻礙功能恢復(fù)進(jìn)度[21]。失眠的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前公認(rèn)的兩種假說(shuō)分別是過(guò)度覺(jué)醒假說(shuō)與“3P”假說(shuō)。本病與腦卒中病位有關(guān)，特別是丘腦、腦干及右腦半球卒中易導(dǎo)致患病率增加。除此之外，卒中后失眠(PSI)可能與住院、陌生環(huán)境和藥物副作用等多種環(huán)境因素有關(guān)[22]。目前失眠的治療可分為藥物治療與非藥物治療(心理治療、物理治療及中醫(yī)藥治療)，藥物治療推薦首先采用苯二氮受體激動(dòng)劑(BZRAs)，但長(zhǎng)期用藥容易出現(xiàn)藥物依賴、戒斷癥狀、失眠反彈及諸多不良反應(yīng)；非藥物治療應(yīng)首先強(qiáng)調(diào)睡眠衛(wèi)生教育，并推薦認(rèn)知行為治療(CBT-I)為治療慢性失眠的首選方案[23-24]，但CBT-I存在治療時(shí)間長(zhǎng)、需求量大和依從性差等問(wèn)題，且對(duì)醫(yī)師專業(yè)技能有較高的要求；物理治療如經(jīng)顱磁刺激、生物反饋治療、光療與芳香療法等治療失眠有效，且安全、無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛與操作簡(jiǎn)便，患者依從性高，逐漸成為治療失眠的常用手段。臨床中腦卒中后失眠(PSI)的患者以中老年患者居多，且多服用多種藥物，容易產(chǎn)生肝腎功能異常及藥物不良反應(yīng)，故對(duì)于PSI的治療多提倡以非藥物治療為主。

卒中后失眠(PSI)屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇，不寐在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中稱為“不得臥”“目不瞑”，其病名首載于《難經(jīng)·四十六難》,曰：“老人臥而不寐，少壯寐而不寤者，……經(jīng)言少壯者，血?dú)馐?，……老人血?dú)馑?，……故知老人不能寐也?！逼洳C(jī)總屬陽(yáng)盛陰衰、陰陽(yáng)失交，病位主要在心、腦，并與肝、脾及腎密切相關(guān)。中醫(yī)治療失眠歷史久遠(yuǎn)且方法多樣，具有簡(jiǎn)便廉驗(yàn)且無(wú)副作用等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，深受臨床醫(yī)生及廣大患者的青睞[25-26]。但目前中醫(yī)治療PSI仍無(wú)法對(duì)療效最優(yōu)、見(jiàn)效最快的治療方法達(dá)成統(tǒng)一，也很難用現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)模式進(jìn)行評(píng)估。故如何發(fā)揮中醫(yī)的特色優(yōu)勢(shì)以尋求規(guī)范化治療PSI的有效手段仍是未來(lái)醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

本研究采用毫火針留針五心穴聯(lián)合現(xiàn)代康復(fù)技術(shù)r TMS對(duì)PSI患者進(jìn)行中西醫(yī)整合治療，以尋求治療PSI簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的優(yōu)化方案。毫火針[27]集火針與毫針之優(yōu)勢(shì),兼有火針和毫針的雙重功效和特性，是火針功能的延伸,是毫針功能的豐富，具有止痛、止癢、止麻、止攣、止瀉、止咳定喘、瀉火解毒、祛瘀除腐、除節(jié)散結(jié)與壯陽(yáng)補(bǔ)虛等十大功效。研究表明[28]，火針具有調(diào)補(bǔ)兼施之特點(diǎn)，通過(guò)調(diào)整五臟氣血陰陽(yáng)平衡以調(diào)神助眠，療效確切。五心穴是醒神調(diào)神之要穴，包括人中(頭心)、雙側(cè)勞宮穴(手心)及雙側(cè)涌泉穴(足心)，是武連仲教授治療頑固性疾病和疑難雜病的特色組穴[29-30]，五穴分屬督脈、心包經(jīng)及腎經(jīng)，五穴合用可清心瀉火、開(kāi)竅醒神，常用于治療失眠、癔病、神經(jīng)衰弱、震顫麻痹、扭轉(zhuǎn)痙攣與癲癇等病。張向宇等[31]發(fā)現(xiàn)針刺五心穴能明顯提升心腎不交型卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量,改善焦慮及抑郁癥狀，療效明顯優(yōu)于口服艾司唑侖。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、安全及易操作等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科、精神科及康復(fù)學(xué)科領(lǐng)域相關(guān)疾病的治療，并在各大醫(yī)院廣泛推廣。相關(guān)研究已充分證實(shí)r TMS治療失眠具有較好療效和優(yōu)勢(shì)[8-9,32]。故本研究在采用指南中的物理治療方法r TMS基礎(chǔ)上加用毫火針留針五心穴治療PSI，既取毫火針調(diào)補(bǔ)兼施之功，又有五心穴醒神調(diào)神之效，還兼現(xiàn)代康復(fù)技術(shù)的治療優(yōu)勢(shì)，將中醫(yī)特色療法與現(xiàn)代先進(jìn)康復(fù)治療技術(shù)有機(jī)結(jié)合，這也與未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展之路——整合醫(yī)學(xué)(HIM)[33]的理念一致。

γ-氨基丁酸(GABA)是一種非蛋白氨基酸,是大腦中重要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于下丘腦、腦干與海馬等部位，與睡眠相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞均含有GABA能神經(jīng)元，GABA主要通過(guò)抑制神經(jīng)元活性起到神經(jīng)保護(hù)作用，在控制不同的警覺(jué)狀態(tài)中起主要作用，并與睡眠的發(fā)生有著緊密聯(lián)系。正常情況下，GABA與興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)循環(huán)代謝維持相對(duì)平衡，以保持睡眠-覺(jué)醒機(jī)制處于穩(wěn)定狀態(tài)；一旦平衡失調(diào)則會(huì)引起失眠。林炳岐等[34]通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)分析總結(jié)，對(duì)GABA 能系統(tǒng)通路中具體環(huán)節(jié)與失眠發(fā)生相關(guān)機(jī)制進(jìn)行探討，為失眠的研究提供了辦法和思路。相關(guān)前瞻性研究表明[35]，GABA 的夜間濃度與卒中后失眠密切相關(guān)。5-羥色胺(5-HT)又稱為血清素，是一種具有生物活性的吲哚類衍生物，在大腦皮質(zhì)及神經(jīng)突觸中含量最高[36]，是最先發(fā)現(xiàn)的與睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)之一，被認(rèn)為是腦內(nèi)的“致眠因子”，與睡眠有著密切關(guān)系。5-HT屬于抑制性單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在大多數(shù)生理功能中發(fā)揮作用，包括食欲調(diào)節(jié)、性喚起、睡眠調(diào)節(jié)與運(yùn)動(dòng)控制[37]。相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明[38-39]，針刺治療失眠的療效顯著，能上調(diào)GABA、5-HT神經(jīng)遞質(zhì)水平改善睡眠質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示：應(yīng)用毫火針留針五心穴聯(lián)合r-TMS治療PSI也同樣可改善PSI患者的睡眠質(zhì)量，增加GABA與5-HT含量。

本研究結(jié)果顯示，與單純重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(r TMS)治療比較，毫火針留針五心穴聯(lián)合r TMS治療PSI的臨床愈顯率及總有效率更高(P<0.05)，能顯著下調(diào)PSQI、ISI、GAD-7及HAMD-17評(píng)分，并有效上調(diào)SS-QOL評(píng)分、GABA及5-HT水平，各項(xiàng)目改變程度明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明毫火針留針五心穴聯(lián)合r TMS治療能有效改善卒中后失眠患者的睡眠質(zhì)量，減輕焦慮抑郁程度，提升生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，且方法簡(jiǎn)便廉驗(yàn)。因本研究樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定偏差，為進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的有效性，促進(jìn)形成治療PSI的整合優(yōu)化方案，下一步擬進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，并開(kāi)展相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以探索其作用機(jī)制，為本研究的臨床推廣提供更為可靠的依據(jù)。