謝燦輝 黃丹 黎東明

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱(chēng)為慢阻肺，是一種以持續(xù)呼吸道癥狀和不完全可逆氣流受限為特征的可以治療和預(yù)防的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。肌少癥是COPD 的常見(jiàn)合并癥，具體表現(xiàn)為與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降伴有肌肉力量下降和/或活動(dòng)能力減退的老年綜合征[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)社區(qū)老年人的肌少癥患病率高達(dá)12%[3]。在國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD 中肌少癥的患病率為14.5%，且患病率隨著年齡、GOLD 分級(jí)增加而上升[4]；而我國(guó)目前尚未有COPD 合并肌少癥患病率的調(diào)查報(bào)告。由于COPD 合并肌少癥的研究較少且臨床上重視度不足，本文對(duì)現(xiàn)階段COPD 合并肌少癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究及臨床診治提供一定的參考價(jià)值。

1 肌少癥篩查及診斷

目前常用的肌少癥篩查工具主要為SARC-F 問(wèn)卷、SARC-CalF 問(wèn)卷及小腿圍（calf circumference，CC）測(cè)量[2，5]，其中以SARC-F 問(wèn)卷最為常用。SARC-F 問(wèn)卷從肌肉力量、行走能力、端坐起立試驗(yàn)、爬樓試驗(yàn)及1 年內(nèi)跌倒史5 個(gè)方面進(jìn)行篩查，問(wèn)卷評(píng)分≥4 分則提示肌少癥高風(fēng)險(xiǎn)[6]，但SARC-F問(wèn)卷具有特異性高而敏感性低的缺點(diǎn)[7]。亞洲肌少癥工作組（asian working group for sarcopenia，AWGS）認(rèn)為男性CC＜34 cm，女性CC＜33 cm 預(yù)示患有肌少癥風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。SARC-CalF 問(wèn)卷則通過(guò)聯(lián)合SARC-F 問(wèn)卷及CC 進(jìn)行評(píng)分，從而提高篩查肌少癥的陽(yáng)性率[8]。此外，AWGS 還提出可疑肌少癥的概念用于社區(qū)早期識(shí)別肌少癥，概念定義為低肌肉力量伴或不伴低活動(dòng)能力。診斷為可疑肌少癥的患者需在初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的幫助下接受生活方式干預(yù)及健康教育，并盡快轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院確診[2]。

具備肌肉力量及肌肉質(zhì)量下降這兩個(gè)條件即可診斷為肌少癥，同時(shí)合并有活動(dòng)能力下降則為重度肌少癥。目前主要依靠握力測(cè)試評(píng)估肌肉力量，6 米步行速度測(cè)試、5 次端坐起立試驗(yàn)或簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估法評(píng)估活動(dòng)能力，計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、雙相能X 線吸收測(cè)量法或生物電阻抗分析評(píng)估肌肉質(zhì)量[2，5]。

2 COPD與肌少癥的相互影響

據(jù)數(shù)據(jù)顯示，COPD 患者中肌少癥的患病率為健康人群的2 倍，且隨著COPD 病情嚴(yán)重程度加重逐步升高，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者中肌少癥患病率更高[9-12]。研究還發(fā)現(xiàn)肌少癥使COPD 患者的肺功能及運(yùn)動(dòng)能力更差、氣流受限程度更重、住院時(shí)間更長(zhǎng)[9，13]。此外，肌少癥及其相關(guān)指標(biāo)如低肌肉質(zhì)量、低握力和低身體活動(dòng)能力均可導(dǎo)致COPD 患者2 年死亡率顯著增加[13]。值得注意的是，肌少癥也可導(dǎo)致COPD 患者罹患非酒精性肝病、代謝綜合征、骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加[14-16]。COPD 頻繁急性加重可使患者病情進(jìn)展加速，預(yù)后差，死亡率增高，還可導(dǎo)致COPD 患者肌肉質(zhì)量及肌肉功能持續(xù)下降[1，17]。較低的肌肉力量也預(yù)示著COPD 患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加[18-19]；然而，Yang等[20]發(fā)現(xiàn)去脂體重指數(shù)、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)對(duì)COPD患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響，因此，肌肉力量預(yù)測(cè)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的能力可能優(yōu)于肌肉質(zhì)量[5]。以上均提示COPD 與肌少癥可能是一種相互促進(jìn)從而導(dǎo)致惡性循環(huán)的關(guān)系。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 神經(jīng)肌肉接頭退化 當(dāng)一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失時(shí)，由該運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配的肌纖維則不再受其支配，該過(guò)程稱(chēng)為去神經(jīng)支配。為了代償這一過(guò)程，失去運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配的肌纖維會(huì)發(fā)出趨化信號(hào)誘導(dǎo)殘余運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行重新支配，這一動(dòng)態(tài)過(guò)程可稱(chēng)之為神經(jīng)再支配。神經(jīng)再支配會(huì)隨著衰老逐步受損，使得去神經(jīng)支配的肌纖維逐漸減少，這一現(xiàn)象在Ⅱ型肌纖維中尤為明顯，從而導(dǎo)致肌肉力量和肌肉質(zhì)量的下降[21-23]。Kapchinsky 等[24]在COPD 患者中觀察到明顯的肌纖維去神經(jīng)支配，且在低肌肉質(zhì)量患者中去神經(jīng)支配的肌纖維誘導(dǎo)神經(jīng)再支配的能力遠(yuǎn)低于肌肉質(zhì)量正常的患者。此外，Kapchinsky 等[24]還發(fā)現(xiàn)小鼠吸煙模型的神經(jīng)肌肉接頭顯著變性，這一結(jié)果提示長(zhǎng)期吸煙可能是COPD 患者肌纖維反復(fù)去神經(jīng)支配的重要因素。Karim 等[25]發(fā)現(xiàn)COPD 患者在肺康復(fù)期間可通過(guò)血清聚蛋白C 末端片段-22、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞系源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子這3 種神經(jīng)肌肉接頭變性的生物標(biāo)志物準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者的肌少癥。由此可見(jiàn)神經(jīng)肌肉接頭退化對(duì)COPD患者肌少癥有重要影響，但尚不清楚神經(jīng)肌肉接頭退化是在肌少癥之前還是之后出現(xiàn)，同時(shí)了解神經(jīng)肌肉接頭退化的分子基礎(chǔ)也十分必要，這對(duì)尋求新的治療方法有至關(guān)重要的作用。

3.2 肌肉蛋白質(zhì)合成與代謝失衡 肌纖維的萎縮或肥大主要取決于肌肉蛋白質(zhì)的含量，研究顯示超過(guò)80%的肌肉干重由蛋白質(zhì)組成[26]。Adbulai 等[27]認(rèn)為在COPD 患者中自噬-溶酶體途徑及泛素蛋白酶體途徑是肌肉蛋白質(zhì)水解的主要方式，其中以泛素蛋白酶體途徑為主要驅(qū)動(dòng)力。與之相反的是，GHIGF-1/AKT/mTOR 軸可能通過(guò)AKT 介導(dǎo)的叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子（FOXO）負(fù)調(diào)節(jié)來(lái)減弱蛋白質(zhì)分解。同時(shí)Doucet 等[28]在肌肉萎縮的COPD 患者中發(fā)現(xiàn)肌肉肥大信號(hào)通路過(guò)度表達(dá)可能是代償肌肉蛋白質(zhì)降解的重要機(jī)制。值得注意的是，COPD 患者肌肉蛋白質(zhì)丟失可能并不是蛋白質(zhì)合成抑制同時(shí)降解增強(qiáng)所致，Kneppers 等[29]在COPD 患者中觀察到骨骼肌蛋白質(zhì)合成和降解信號(hào)均增強(qiáng)。從這一角度講，肌肉蛋白質(zhì)流失可能是肌肉蛋白質(zhì)分解代謝及合成代謝均增強(qiáng)而合成代謝失代償所導(dǎo)致的結(jié)果。

3.3 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 在人體衰老過(guò)程中，由于線粒體融合、裂變功能紊亂會(huì)導(dǎo)致巨大線粒體的出現(xiàn)[30]。這種形態(tài)異常的線粒體不僅提供生物能量的效率低下而且增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生。由巨大線粒體產(chǎn)生的活性氧不僅會(huì)損害周?chē)M織，同時(shí)還會(huì)介導(dǎo)核因子κB（NF-κB）和FOXO 的激活從而刺激MuRF1、atrogin-1 的表達(dá)，最終激活泛素-蛋白酶系統(tǒng)引起肌肉蛋白降解。此外，由于線粒體裂變異常以及線粒體自噬過(guò)度激活最終導(dǎo)致線粒體崩解增加，破碎的線粒體會(huì)產(chǎn)生更多的ROS 從而通過(guò)上述機(jī)制加速肌肉蛋白分解[31]?，F(xiàn)已證實(shí)在COPD 患者中可觀察到明顯的線粒體功能減退，具體改變?yōu)榫€粒體DNA（mtDNA）廣泛缺失、線粒體密度下降以及氧化酶活性降低，以上改變均可引起線粒體的氧化應(yīng)激增強(qiáng)和線粒體含量降低，進(jìn)而引起氧化型Ⅰ型肌纖維減少[32]。

3.4 自噬失調(diào) 自噬是人體內(nèi)相對(duì)保守的一個(gè)降解途徑，可在衰老過(guò)程中清除異常的細(xì)胞器和受損的大分子，對(duì)肌少癥患者的肌肉再生有重要意義[33-34]。在衰老過(guò)程中，受損的細(xì)胞成分（如受損的線粒體）因清除障礙而不斷蓄積，從而導(dǎo)致大量ROS 的生成，最終導(dǎo)致自噬失衡。自噬維持肌肉蛋白質(zhì)平衡需要一個(gè)微妙的平衡點(diǎn)，自噬功能減弱時(shí)會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的蛋白異常蓄積，而自噬功能增強(qiáng)則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激引起肌肉蛋白質(zhì)分解加速，從而引起骨骼肌質(zhì)量下降[35]。有研究對(duì)COPD 患者及健康對(duì)照組外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）中的自噬水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)COPD 患者PBMCs 中的自噬水平（LC3Ⅱ/Ⅰ和beclin-1 水平）升高，與FEV1%pred 呈負(fù)相關(guān)性而與促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-8 和TNF-α）的循環(huán)水平呈正相關(guān)關(guān)系[36]。Puig-Vilanova 工作組研究表明，惡病質(zhì)COPD 患者肌肉中的自噬標(biāo)志物水平（包括超微結(jié)構(gòu)自噬體計(jì)數(shù)）要高于健康對(duì)照組[37]。Guo 等[38]發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期COPD 患者的運(yùn)動(dòng)肌肉中自噬顯著增強(qiáng)，且自噬程度與肌肉萎縮和肺功能損害的嚴(yán)重程度相關(guān)。然而自噬是一個(gè)復(fù)雜的生物反應(yīng)過(guò)程，它與細(xì)胞凋亡、增殖、炎癥等多種生物效應(yīng)相交叉，且自噬在同一個(gè)體不同組織中的生物學(xué)效應(yīng)也有所不同。因此，自噬在COPD 患者并發(fā)肌少癥的作用尚未完全清楚，仍需進(jìn)一步研究。

4 COPD合并肌少癥的治療

如上所述，COPD 和肌少癥二者相互影響。針對(duì)COPD 合并肌少癥的治療方案主要以二者的病理生理機(jī)制為基礎(chǔ)，進(jìn)行綜合管理，目前關(guān)于COPD合并肌少癥的治療主要集中以下三個(gè)方面的內(nèi)容。

4.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉 目前觀點(diǎn)認(rèn)為肌少癥的運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)是以阻力訓(xùn)練為基礎(chǔ)。阻力訓(xùn)練是指通過(guò)借助啞鈴、彈力帶、自身體重等產(chǎn)生阻力對(duì)抗骨骼肌收縮的運(yùn)動(dòng)療法，該療法對(duì)肌肉質(zhì)量、肌肉力量及活動(dòng)能力均有積極影響[39]。已有高質(zhì)量證據(jù)證明肺康復(fù)治療可有效改善COPD 患者呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量，而運(yùn)動(dòng)鍛煉是COPD 患者肺康復(fù)療法的重要組成部分[1]。關(guān)于COPD 肺康復(fù)和肌少癥二者的運(yùn)動(dòng)療法有許多重疊的地方，但是有需額外注意的地方。COPD 患者肺功能較差，運(yùn)動(dòng)時(shí)需額外關(guān)注血氧飽和度變化情況。其次由于環(huán)境污染，空氣中飄浮的顆粒物質(zhì)可能加重某些患者的肺部疾病，故建議COPD 患者進(jìn)行室內(nèi)運(yùn)動(dòng)[40]。

4.2 營(yíng)養(yǎng)支持 COPD 患者往往會(huì)因高代謝、蛋白質(zhì)消耗增強(qiáng)而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，而且在急性加重住院期間會(huì)因食欲不振而導(dǎo)致攝入量減少，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量流失[41-42]。故在加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉的同時(shí)保證充足的蛋白質(zhì)攝入也顯得尤為重要，但目前關(guān)于合并肌少癥的COPD 患者每日蛋白質(zhì)攝入水平尚未達(dá)成共識(shí)。韓國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)和韓國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)專(zhuān)家共識(shí)建議老年人蛋白質(zhì)攝入量為1.2 g/（kg·d）以用于預(yù)防肌少癥[43]。對(duì)于COPD 合并肌少癥的患者營(yíng)養(yǎng)支持不能僅滿足于補(bǔ)充蛋白質(zhì)。Rondanelli 等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上補(bǔ)充乳清蛋白、必需氨基酸及維生素D 對(duì)改善肌少癥患者肌肉質(zhì)量及肌肉力量具有積極作用。盡管文獻(xiàn)[45]研究顯示血清維生素D 水平與肌肉質(zhì)量和肌肉力量下降獨(dú)立相關(guān)，但是通過(guò)補(bǔ)充維生素D 預(yù)防和治療肌少癥中的確切作用仍不確定，需要進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)[46]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 可有效降低COPD 患者病情惡化發(fā)生率，從這一角度講補(bǔ)充維生素D 對(duì)COPD 患者肌少癥的治療可能有益。盡管人體可通過(guò)曬太陽(yáng)、膳食來(lái)補(bǔ)充維生素D，但由于現(xiàn)代人戶外活動(dòng)減少，陽(yáng)光照射易受氣候影響，而且富含維生素D 的食物并不多，所以上述療法效果難以確定，因此推薦患者口服維生素D 補(bǔ)充劑進(jìn)行額外補(bǔ)充[47]。

4.3 藥物治療 較低的睪酮水平與肌肉力量及肌肉質(zhì)量下降存在明顯的相關(guān)性。低劑量的睪酮可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，而高劑量的睪酮可刺激骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖[48]。Atlantis 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，男性COPD患者睪酮水平低于正常人，睪酮治療可改善其運(yùn)動(dòng)能力。近年來(lái)，越來(lái)越多人關(guān)注到選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在改善肌肉功能障礙的作用。相對(duì)于睪酮，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑可特異性改善肌肉質(zhì)量且副作用更少[48-51]。比馬魯單抗是一種單克隆抗體，可阻斷激活素Ⅱ型受體從而促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)的合成代謝。研究顯示，比馬魯單抗治療超過(guò)16 周可促進(jìn)肌少癥患者肌肉質(zhì)量、肌肉力量以及功能的恢復(fù)[52]。然而Polkey 等[53]研究發(fā)現(xiàn)，在COPD 患者中比馬魯單抗僅改善了肌肉質(zhì)量，而活動(dòng)能力并沒(méi)有得到改善。綜上，關(guān)于藥物治療COPD 合并肌少癥的研究尚未成熟，仍需進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

COPD 患者并發(fā)肌少癥是多個(gè)因素相互作用、互為因果、共同作用所導(dǎo)致的。然而目前關(guān)于COPD 合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制、患病因素及診療方案尚未完全明確，仍需要開(kāi)展進(jìn)一步的研究。臨床醫(yī)師在COPD 患者中早期識(shí)別肌少癥可有效緩解病情、改善預(yù)后、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。