李煜炫 陳江瑛
帕金森?。≒arkinson's disease,PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前研究證實,II 型糖尿病已經(jīng)成為帕金森病的獨立危險因素。一些抗糖尿病藥物,特別是腸促胰島素可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。GLP-1 受體激動劑、GLP-2 受體激動劑、GIP 受體激動劑、GLP-1/GIP 雙受體激動劑、GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動劑均有文獻(xiàn)報道,還有其他藥物如二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑等,均通過胰島素通路起到神經(jīng)保護(hù)作用,本綜述主要回顧了近幾年帕金森病基于腸促胰島素相關(guān)治療的研究。
帕金森?。≒D)是老年人中第二大常見的神經(jīng)退行性疾?。▋H次于阿爾茨海默病)。目前尚無治愈方法。當(dāng)前帕金森病的主要治療選擇,包括多巴胺替代療法等藥理學(xué)方法,和腦深部刺激等非藥理學(xué)方法,對疾病的進(jìn)展影響不大。隨著時間的推移,患者會出現(xiàn)多巴胺難治性問題或癥狀惡化,從而影響他們的生活質(zhì)量。因此,開發(fā)有效的藥物仍然是帕金森病研究的重要目標(biāo)。
流行病學(xué)研究表明II 型糖尿病患者患PD 的風(fēng)險增加,癥狀更加嚴(yán)重,而PD 患者中胰島素抵抗或糖耐量異常的比例也較高,腦胰島素抵抗可能是PD 的發(fā)病機(jī)制之一。目前II 型糖尿?。═2DM)和PD 可能的共同病理生理機(jī)制并未完全闡明,胰島素抵抗可能通過影響線粒體功能,神經(jīng)炎癥以及參與α-syn 聚集,改變認(rèn)知參與了PD 的發(fā)病及進(jìn)展。胰島素通路目前已經(jīng)成為一個新的PD 治療靶點。
2.1 GLP-1 受體激動劑胰高血糖素樣肽1(Glucagonlike peptide-1,GLP-1)是一種內(nèi)源性促胰島素激素,GLP-1主要由腸道內(nèi)分泌L 細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì),似乎對神經(jīng)再生及凋亡起到一定作用。然而,GLP-1 的半衰期較短,在體內(nèi)很快被DPP-IV 降解。為克服這一難題,目前已經(jīng)有兩種藥物被研發(fā)出來。第一種是DPP-IV 抑制劑,它通過抑制體內(nèi)GLP-1 的降解來提高GLP-1 的血漿濃度。第二種是GLP-1 受體激動劑:與天然GLP-1 結(jié)構(gòu)相似并激活GLP-1 受體的多肽。
研究發(fā)現(xiàn)外周給予GLP-1 類似物如exendin-4、利拉魯肽(Liraglutide)、albiglutide 和利克塞那肽(Lixisenatide),除了albiglutide 外,都對DPP-IV 具有耐酶性,通過血腦屏障(BBB),并與腦內(nèi)GLP-1 受體結(jié)合,它們發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用,改善認(rèn)知。Exendin-4 目前已經(jīng)在PD 患者的II 期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的效果[1]。Exenatide 是exendin-4 的人工合成版本,在Exenatide 基礎(chǔ)上改進(jìn)的Liraglutide 和Lixisenatide 也 被 證 實 有 神 經(jīng) 保 護(hù) 作 用。Val(8)GLP-1(glu-PAL)是GLP-1 在第八位氨基酸取代形成的,半魯肽(semaglutide)/ Ozempic 是在Liraglutide 基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn),兩者相較之前擁有更長的半衰期,且在MTPT 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型中表現(xiàn)出良好的的神經(jīng)保護(hù)作用[2,3]。
GLP-1 受體還存在另一個內(nèi)源性配體-氧調(diào)節(jié)蛋白(Oxyntomodulin,OXM)。在Liu 等人的研究中,測試了OXM 類似物D-Ser2-氧突調(diào)節(jié)蛋白(Oxy)在MTPT 誘導(dǎo)的PD 小鼠模型的中的效果,結(jié)果表示Oxy 激活了GLP-1 受體,明顯改善了PD 小鼠模型的運動障礙,恢復(fù)了黑質(zhì)中多巴胺合成酶酪氨酸羥化酶(TH)陽性的神經(jīng)元數(shù)量以及紋狀體中酪氨酸羥化酶(TH)的表達(dá)水平,顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)效果[4]。
DPP-IV 抑制劑目前作為一種抗糖尿病藥物投入到臨床試驗中。DPP-IV 抑制劑可防止老年糖尿病引起的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的進(jìn)行性損害,降低帕金森病發(fā)病率。維格列汀、西格列汀目前在PD 大鼠模型中得到積極的效果[5,6]。
2.2 GIP受體激動劑 胃抑制多肽(Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide ,GIP)是第一個從腸道黏膜提取物中分離出來的腸促胰島素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,GIP 廣泛分布于多個大腦區(qū)域,GIPR 的激活可能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和再生。由于GIP 在血液中被DPP-IV 快速降解,目前已經(jīng)開發(fā)出幾種耐酶GIP 類似物,如D-Ala2GIP 和D-Ala2-GIP-GLU-PAL。優(yōu)化的GIP 類似物具有良好的腦穿透性和血漿穩(wěn)定性,可以緩解PD 小鼠模型的運動障礙[7,8]。越來越多有效、穩(wěn)定和血腦屏障穿透性GIP 類似物的出現(xiàn),為PD 患者提供了希望。
2.3 GLP-2 受體激動胰高血糖素樣肽2(Glucagon-like peptide-2,GLP-2)是一種33 個氨基酸的肽。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),它可以穿過血腦屏障,與特定的GLP-2 受體(GLP-2R)結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Su 等人報道了一種人工合成的GLP-2 類似物,可以保護(hù)SH-SY5Y 和neuro2a 細(xì)胞免受MPP+誘導(dǎo)的線粒體損傷、自噬損傷和凋亡[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)了一種GLP-2 受體激動劑GLP-2 類似物Gly(2)-GLP-2,可以改善MPTP 誘導(dǎo)的黑質(zhì)線粒體功能障礙以及NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥[10],目前還需進(jìn)一步研究其他PD 動物模型的情況,雖然GLP-2 受體激動劑在PD 模型中的保護(hù)作用和機(jī)制尚未研究清楚,但不可否認(rèn)其擁有良好的治療前景。
2.4 GLP-1/GIP 雙受體激動劑目前新型的雙激動劑肽已被開發(fā)用于治療糖尿病。相比單受體激動劑,GLP-1 和GIP 雙受體的激動劑可能更能成為保護(hù)神經(jīng)元的優(yōu)質(zhì)策略。DA-JC1 作為一種新型雙受體激動劑,已被證實可以改善PD 小鼠模型的運動癥狀,在與GLP-1 類似物、GIP 類似物、氧調(diào)節(jié)蛋白的比較中展現(xiàn)出更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)效果[11],目前效果更優(yōu)越的雙受體激動劑均已被開發(fā)出來(DA-JC4、DA-CH5)。在與Exendin-4,Liraglutid 等的比較中,DA-JC4、DA-CH5 在劑量反應(yīng)、腦穿透性及改善自噬障礙等方面均有較好的反應(yīng)[12,13]。可以預(yù)測DA-JC4 和DACH5 有望成為治療PD 更優(yōu)越的藥物治療手段。
2.5 GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動劑由胰島α 細(xì)胞分泌的胰高血糖素(Glucagon,Gcg)被認(rèn)為是胰島素的反調(diào)節(jié)激素。Gcg 受體在大腦中表達(dá),目前激活GLP-1、GIP 和Gcg 受體的三作用激動劑被開發(fā)用于改善嚙齒動物的肥胖,調(diào)節(jié)血糖水平以及治療代謝紊亂。在阿爾茲海默癥(AD)小鼠模型中,GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動劑也可以改善小鼠認(rèn)知障礙,減少病理損傷,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[14]。最近發(fā)現(xiàn)在輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mTBI)的細(xì)胞和小鼠模型中這種三受體激動劑也具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用[15]。目前仍在開發(fā)不同種類GLP-1/GIP/Gcg 三受體激動劑,此類藥物是否在帕金森病患者中有效仍未有定論,三受體激動劑在帕金森病的治療還缺乏實驗基礎(chǔ)。
總之,目前越來越多腸促胰島素類藥物在動物實驗、細(xì)胞實驗及臨床試驗中取得積極的治療效果,如GLP-1 類似物、GLP-2 類似物、GIP 類似物、雙/三受體激動劑和DPPIV 抑制劑等。我們可以根據(jù)每種藥物的作用機(jī)制,最大化其藥物優(yōu)勢。隨著越來越多的藥物被開發(fā)出來,必然會帕金森病患者帶來福音。