田德麗 綜述，錢(qián)海燕，戴麗芬 審校

(1.云南省阜外心血管病醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科，云南 昆明 650102；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 冠心病病區(qū)，北京 100037)

柑橘是我國(guó)盛產(chǎn)的水果之一，柑橘皮入中藥材已有數(shù)千年歷史。柑橘屬植物果實(shí)的外皮富含柑橘黃酮。近年來(lái)，柑橘黃酮具有的多種生物學(xué)作用被諸多研究證實(shí)，包括降血脂、降血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、心血管保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)生物節(jié)律等。柑橘黃酮的上述生物學(xué)作用正成為新的研究熱點(diǎn)，本文復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后綜述柑橘黃酮的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 柑橘黃酮的成分

柑橘黃酮，一般以糖基化苷的形式存在，多數(shù)存在于柑橘屬植物的果皮中。從植物中提取的柑橘黃酮是純天然物質(zhì)，其中含有多種有效成分，從柑橘中可以鑒定出黃酮類(lèi)物質(zhì)主要包括：黃酮、黃烷酮、黃烷醇、黃醇酮、異黃酮、多甲氧基黃酮、花青苷、橙皮苷、柚皮苷、川陳皮素等，其中以黃烷酮含量最為豐富[1]。它們具有多種明確和顯著的生物學(xué)活性。

2 柑橘黃酮的生物學(xué)作用

2.1 改善糖脂代謝

2.1.1 降血脂

血脂升高是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一，降脂治療尤其重要。 李淑珍[2]等通過(guò)建立高脂血癥的小鼠模型，連續(xù)飼喂加入柑橘多甲氧基黃酮粉末的餅干6周后，檢測(cè)小鼠脂代謝實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，包括血清中血脂含量、體重、Lee’s指數(shù)(評(píng)價(jià)小鼠肥胖程度方面的有效指數(shù))、肝組織生化等指標(biāo)，得出多甲氧基黃酮餅干能明顯改善上述指標(biāo)的脂代謝異常，可明顯降低TG和LDL-C。證實(shí)了柑橘黃酮具有降低血脂作用，揭示了多甲氧基黃酮可發(fā)揮對(duì)血脂異常引起的脂肪肝的治療或保健作用。

2.1.2 降血糖

血糖升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵危險(xiǎn)因素之一。長(zhǎng)期血糖代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，故血糖管理在心腦血管疾病防治中十分重要?？子铖Y等[3]研究發(fā)現(xiàn)，柑橘黃酮通過(guò)靜態(tài)猝滅機(jī)制改變?chǔ)?葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、胰脂肪酶的氨基酸殘基微環(huán)境，改變這三種酶的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)，對(duì)三種酶的活性產(chǎn)生影響。抑制α-葡萄糖苷酶從源頭上延緩葡萄糖的產(chǎn)生，降低餐后高血糖；抑制α-淀粉酶活性，減少糖分?jǐn)z取而降糖影響胰脂肪酶活性，減少脂質(zhì)向葡萄糖轉(zhuǎn)化，進(jìn)而起到降糖作用，使葡萄糖、脂類(lèi)物質(zhì)的吸收受到抑制。柑橘黃酮能同時(shí)與上述三種酶結(jié)合，顯示其“多靶點(diǎn)”活性，對(duì)防治2型糖尿病和肥胖具有重要意義。季詩(shī)譽(yù)等[4]利用HepG2細(xì)胞-葡萄糖消耗模型對(duì)35個(gè)不同品種柑橘果實(shí)的黃酮類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行葡萄糖消耗活性評(píng)定。他們從柑橘果實(shí)中分離純化得到多甲氧基黃酮組分，評(píng)價(jià)其降糖活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KK-Ay糖尿病小鼠在喂飼多甲氧基黃酮組分(Polymethoxy flavones，PMFs)(15 mg·kg-1·d-1)3周后，空腹血糖與對(duì)照組相比出現(xiàn)明顯下降(糖尿病小鼠模型組 vs.PMFs飼喂組，22.02 mmol/L vs.13.38 mmol/L)(P<0.01)。說(shuō)明主要分布于柑橘果皮中的PMFs有顯著的降血糖作用。這種降糖效果在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中同樣得到了驗(yàn)證，在高劑量的柑橘黃酮(600 mg·kg-1·d-1)胃灌10天后，糖尿病小鼠血糖從(13.14±3.12)mmol/L降至(11.58±1.71)mmol/L(P<0.01)。而進(jìn)一步的研究表明，高劑量組柑橘皮總黃酮可顯著增強(qiáng)糖尿病小鼠血清中超氧化物歧化酶活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛含量?？寡趸饔每赡苁歉涕倨た傸S酮降血糖的機(jī)制之一，柑橘皮黃酮的降血糖作用與抑制體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生、增強(qiáng)抗氧化能力、加速自由基的清除以及增強(qiáng)免疫力有關(guān)。因此，高劑量柑橘黃酮可能是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗氧化、改善脂質(zhì)代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)降糖效應(yīng)[5]。

2.2 心血管保護(hù)作用

2.2.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管病主要病理過(guò)程是粥樣斑塊破裂，促發(fā)血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔部分或完全閉塞，進(jìn)而引起心肌梗死、腦梗死等嚴(yán)重心腦血管事件，甚至死亡。在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中，血脂升高是主要的因素之一，血脂升高可加速動(dòng)脈粥樣硬化形成的進(jìn)程，因此降脂對(duì)延緩動(dòng)脈粥樣硬化尤其重要。王鳳等[6]通過(guò)C57BL/6J小鼠模型，證實(shí)高劑量柑橘黃酮(100 mg·kg-1·d-1)、柚皮苷和橙皮苷具有顯著降脂作用。高劑量柚皮苷通過(guò)增加小鼠體內(nèi)代謝相關(guān)菌g_Eubacterium、降低膽酸鹽水解酶產(chǎn)生菌g_Bacteroidees、g_Lactococcus，從而增加膽汁酸經(jīng)消化道排泄，發(fā)揮降膽固醇作用。他們進(jìn)一步通過(guò)ApoE-/-小鼠模型證實(shí)高劑量柚皮苷和橙皮苷可顯著延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，其機(jī)制可能是柚皮苷通過(guò)介導(dǎo)腸道菌群以及下調(diào)小鼠肝臟內(nèi)15種脂質(zhì)小分子的代謝產(chǎn)物，使小分子膽固醇酯較原來(lái)降低8倍。同時(shí)研究顯示，柚皮苷可抑制PCSK9表達(dá)，促進(jìn)外周組織膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和降解，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。給小鼠喂飼高劑量柑橘黃酮(100 mg·kg-1·d-1)18周可抑制高脂飲食誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，證實(shí)了柑橘黃酮化合物具有顯著的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2.2.2 減輕心肌缺血和/或再灌注的損傷

柑橘黃酮除了上述生物學(xué)作用外，還有其它心血管保護(hù)作用。多種中西藥被研究及臨床證實(shí)具有減輕缺血再灌注損傷的療效[7]，雪飛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，橙皮苷能夠抑制心肌缺血和/或再灌注損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞發(fā)生自噬，減輕心肌缺血和/或再灌注的損傷，其作用機(jī)制可能與柑橘黃酮減輕心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激有關(guān)。此外，劉正兵等[9]綜述了橙皮素和橙皮苷是對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用的黃酮類(lèi)化合物，是很有前途的心臟保護(hù)劑。

2.3 抗氧化

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是癌癥和神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的重要介質(zhì)，活性氧的升高會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變而加重退行性疾病，通過(guò)合理的膳食干預(yù)，能清除體內(nèi)多余的ROS，是預(yù)防上述慢性疾病的有效方法之一。楊雪妍等[10]借助PC12大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞模型證實(shí)了柑橘黃酮的川陳皮素具有最強(qiáng)的氧自由基吸收能力。以人體肝癌細(xì)胞HepG2為模型證實(shí)了柑橘黃酮的柚皮素和川陳皮素、橘皮素通過(guò)下調(diào)CDK4蛋白表達(dá)，同時(shí)增加p21蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)控細(xì)胞周期，將細(xì)胞阻滯在G0/G1期，從而發(fā)揮抗增殖作用。再通過(guò)秀麗隱桿線蟲(chóng)的衰老模型證實(shí)川陳皮素在一定濃度范圍內(nèi)能延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命，能顯著降低體內(nèi)脂褐素的含量來(lái)延緩衰老。研究證實(shí)柑橘黃酮具有的抗氧化、抗增殖、抗衰老等活性，對(duì)延長(zhǎng)壽命和抗壓力均有潛在的應(yīng)用價(jià)值。尹春燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)，從柑橘果皮中提取的黃酮類(lèi)化合物，能清除超氧陰離子(O2·-)和羥基自由基(·OH)，證實(shí)了柑橘黃酮具有較強(qiáng)的清除活性氧自由基作用，具有抗氧化活性，且柑橘黃酮的體外抗氧化作用與黃酮組分的總量呈顯著正相關(guān)。陳嘉景等[12]研究發(fā)現(xiàn)，類(lèi)黃酮作為強(qiáng)抗氧化劑、二價(jià)陽(yáng)離子螯合劑、脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑和自由基清除劑，在抗癌、降血脂、抗炎抑菌、強(qiáng)化毛細(xì)血管功能、抗過(guò)敏等方面有重要作用。他們還發(fā)現(xiàn)，柑橘果皮中富含的異黃酮和黃酮類(lèi)物質(zhì)具有明顯的抗氧化作用，柑橘中多種次生代謝物質(zhì)也具有抗氧化能力，且類(lèi)黃酮的抗氧化活性明顯強(qiáng)于其它次生代謝物質(zhì)。

2.4 抗炎

柑橘黃酮可增強(qiáng)交感神經(jīng)介導(dǎo)的靜脈收縮力和鈣敏感性、減少白細(xì)胞黏附和遷移、抑制促炎因子的生成、減輕靜脈瓣膜惡化和反流、降低內(nèi)皮細(xì)胞活性、減少毛細(xì)血管滲漏[13]。柑橘黃酮所含橙皮苷的抗炎活性較強(qiáng)，可抑制慢性炎癥反應(yīng)，也可改善急性炎癥的癥狀，如膠原纖維的出現(xiàn)、血管周邊瘤的形成及肉芽腫微血管的形成等。

2.5 抗腫瘤

越來(lái)越多的研究顯示，柑橘黃酮具有顯著抗腫瘤作用，包括淋巴細(xì)胞白血病、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等。其抗腫瘤作用機(jī)制主要包括直接細(xì)胞毒作用、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子表達(dá)等。柑橘皮類(lèi)黃酮通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移和血管生成等來(lái)在一定程度上預(yù)防癌癥[14]。川陳皮素是從柑橘果皮中提取出來(lái)的，是一種天然的多甲氧基黃酮類(lèi)化合物。無(wú)論在體內(nèi)還是在體外，川陳皮素均能明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖。隨著柑橘黃酮抗腫瘤活性及機(jī)制不斷被深入研究，柑橘黃酮作為抗腫瘤新藥應(yīng)用于臨床有可能成為現(xiàn)實(shí)。

2.6 調(diào)節(jié)生物節(jié)律

生物節(jié)律與生物體的代謝及營(yíng)養(yǎng)密切相關(guān)，柑橘類(lèi)黃酮的PMFs可調(diào)節(jié)生物節(jié)律，使之隨晝夜變化而產(chǎn)生周期性波動(dòng)。宋博等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，柑橘類(lèi)黃酮提取物對(duì) BV-2 細(xì)胞的生物節(jié)律具有調(diào)控作用。其中PMFs 是柑橘類(lèi)黃酮調(diào)節(jié)生物節(jié)律振蕩的主效物質(zhì)。進(jìn)一步對(duì)PMFs 中的川陳皮素研究發(fā)現(xiàn)，其可以調(diào)節(jié)對(duì)脂多糖(Lipopolysacchari-des，LPS)誘導(dǎo)的小鼠肝臟細(xì)胞生物節(jié)律紊亂。柑橘類(lèi)黃酮PMFs 抑制 LPS誘導(dǎo)的生物節(jié)律紊亂與NLRP3炎性小體相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，柑橘黃酮作為一種天然提取物，其生物學(xué)作用多，活性強(qiáng)，其改善糖脂代謝、抗動(dòng)脈粥樣硬化、心血管保護(hù)、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)生物節(jié)律等方面的生物學(xué)作用越來(lái)越多的被深入研究，在藥品、食品、保健品和化妝品等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。我國(guó)擁有豐富的柑橘黃酮資源，深度開(kāi)發(fā)和利用柑橘黃酮的諸多生物學(xué)作用，有望使柑橘黃酮成為改善代謝異常、預(yù)防心血管疾病和治療腫瘤的祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，具有廣闊的應(yīng)用前景，有望產(chǎn)生巨大的科學(xué)、社會(huì)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。