郭麗青，苗春雨，付衍朋，劉月輝

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，江西 南昌 330008； 2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科,江西 南昌 330006)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是發(fā)生在鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，其地理分布模式非常獨特[1]。雖然鼻咽癌占西方國家所有惡性腫瘤的0.3%～4.0%，但卻是東南亞最常見的腫瘤之一[2]。鼻咽癌在中國南部和東南亞流行，每年每10萬人中有50例發(fā)病[3]。根據(jù)中國癌癥登記中心收集的數(shù)據(jù)分析，2014年中國新發(fā)鼻咽癌病例估計為44 600例，死亡例數(shù)為24 200例，居世界前列[4]。

放射治療是目前鼻咽癌最有效也最常用的治療方法，但鼻咽部周圍環(huán)繞著對射線劑量具有限制性的重要正常組織。隨著鼻咽癌放療后幸存人數(shù)的增加，越來越多的患者出現(xiàn)了耳科并發(fā)癥，如中耳積液、慢性中耳炎、聽力喪失和頭暈/眩暈，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[5-7]。放療引起的耳功能損害是鼻咽癌治療最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)54%，僅次于口干癥[8]。其中，放療后分泌性中耳炎(secretory otitis media, SOM)是耳功能損害中最常見的一種，常表現(xiàn)為耳堵感、耳鳴和聽力下降,可導(dǎo)致傳導(dǎo)性耳聾。這些癥狀發(fā)生在放射治療期間或之后，并可能持續(xù)終生[9]。放療后分泌性中耳炎對患者社會生活和工作能力的破壞是相當(dāng)大的[10-11]，且放射治療結(jié)束后1年內(nèi)，放療誘發(fā)SOM的發(fā)生率最高[12]。目前的大多數(shù)研究都是關(guān)于NPC患者放療后SOM的治療[13]，而放療后SOM的發(fā)生機(jī)制尚不明確。

我們試圖通過Meta分析對NPC放療后SOM的影響因素進(jìn)行分析，提供更大樣本的臨床證據(jù),從而為放療后SOM的預(yù)防提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

NPC放療后長期生存的患者不良反應(yīng)常見，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量[1,14-15]。根據(jù)PRISMA(系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告項目)指南和檢查表進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析[16]。

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

兩位作者分別利用多個數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Cochrane library、維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫)進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索。檢索年限為建庫至2021年8月15日。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“鼻咽癌”、“分泌性中耳炎”。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為：“nasopharyngeal carcinoma”、“nasopharyngeal cancer”、“otitis media with effusion”、“secretory otitis media”、“radiotherapy”。

中英文數(shù)據(jù)庫共納入1 169篇文獻(xiàn)。檢索范圍廣泛，可以獲得所有可能相關(guān)的文章。我們考慮了所有潛在合格的研究，無論主要結(jié)果和語言。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究納入標(biāo)準(zhǔn)：①涉及NPC患者放療后SOM的研究；②研究中放療后伴有SOM的NPC患者為實驗組，放療后無SOM的NPC患者為對照組；③病例對照研究；④使用二分類變量用于描述性別、腭帆張肌萎縮程度≥30%、咽鼓管受累、腫瘤分期(T1-T2、T3-T4)、放療劑量≥70 Gy和是否使用調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)。連續(xù)變量用于描述接受放療的年齡和放療時間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取或轉(zhuǎn)換有效數(shù)據(jù)的研究；②再版或疑似再版的文獻(xiàn)；③無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和收集

在合并搜索結(jié)果并刪除重復(fù)項后，兩位作者獨立篩選了所選研究的標(biāo)題和摘要，以確定其合格性。隨后，這兩位作者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對選定的研究進(jìn)行了獨立的全文回顧。分歧通過作者之間的討論或與另一位作者協(xié)商解決。兩位作者使用表格獨立提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括：①患者詳細(xì)信息(年齡、性別)；②腭帆張肌萎縮程度≥30%；③ 咽鼓管受累；④腫瘤分期(T1-T2、T3-T4)；⑤放療劑量≥70 Gy；⑥ 放療時間；⑦是否使用IMRT。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

證據(jù)質(zhì)量評價由兩位作者獨立使用文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表(new castle-ottawa scale，NOS)進(jìn)行。評估因素為：病例的充分定義、病例的代表性、對照組的選擇、對照組的定義、重要因素的控制、暴露的確定、病例和對照組的相同確定方法、無反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和納入研究基本特征

文獻(xiàn)檢索的選擇過程如圖1中的流程圖所示。納入7例研究(757例患者)進(jìn)行Meta分析。這7項研究中有5項分析了年齡、性別、腭帆張肌萎縮程度≥30%、腫瘤分期(T1-T2,T3-T4)、咽鼓管受累、放療劑量≥70 Gy和放療時間等因素。另外2項研究比較了IMRT對放療后SOM的影響。具體基本特征見表1[17-23]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表 (例，

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估

納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究，由兩位作者獨立使用NOS進(jìn)行評價，具體結(jié)果見表2[17-23]。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表

2.3 年齡的Meta分析

分析包括3項研究，共462例受試者。其中313例有SOM，149例無SOM。研究之間的異質(zhì)性可以忽略(I2=0%,P=0.83)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。年齡對SOM的影響無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.86(-0.94,2.66)(P=0.35)]。見圖2[17-19]。

圖2 年齡的森林圖

2.4 性別的Meta分析

分析包括5項研究，共642例受試者。其中396例有SOM，246例無SOM。研究之間的異質(zhì)性可以忽略(I2=0%,P=0.99)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。性別對SOM的影響無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.95(0.68,1.33)，P=0.77]。見圖3[17-21]。

圖3 性別的森林圖

2.5 腭帆張肌萎縮程度≥30%的 Meta分析

分析包括4項研究，共522例受試者。其中345例有SOM，177例無SOM。研究之間存在異質(zhì)性(I2=76%,P=0.006)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。腭帆張肌萎縮程度≥30%對SOM的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.99(1.27,7.06)，P=0.01]。見圖4[17-19,21]。

圖4 腭帆張肌萎縮程度≥30%的森林圖

排除“林浩然，等2020”后的敏感性分析表明：I2=8%,P=0.34;OR=1.91(1.24,2.93)，P<0.01。

2.6 咽鼓管受累的Meta分析

分析包括5項研究，共642例受試者。其中396例有SOM，246例無SOM。研究之間存在異質(zhì)性(I2=68%,P=0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。咽鼓管對SOM的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.83(1.94,7.57)，P=0.000 1]。見圖5[17-21]。

圖5 咽鼓管受累的森林圖

排除“林浩然，等2020”后的敏感性分析表明：I2=0%,P=0.92;OR=2.73(1.88,3.97)，P<0.01。

2.7 腫瘤分期的Meta分析

T1-T2：包括5項研究，共642例受試者。其中396例有SOM，246例無SOM。研究之間存在異質(zhì)性(I2=84%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。腫瘤分期(T1-T2)對SOM的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.33(0.13,0.85)，P=0.02]。見圖6[17-21]。排除“林浩然，等2020”和“張欽華，等2019”后的敏感性分析表明：I2=6%,P=0.34；OR=0.68(0.44,1.04)，P=0.08。

圖6 腫瘤分期(T1-T2)的森林圖

T3-T4：包括5項研究，共642例受試者。其中396例有SOM，246例無SOM。研究之間存在異質(zhì)性(I2=84%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。腫瘤分期(T3-T4)對SOM的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.07(1.18,7.97)，P=0.02]。見圖7[17-19,21]。排除“林浩然，等2020”和“張欽華，等2019”后的敏感性分析表明：I2=6%,P=0.34;OR=1.47(0.96,2.25)，P=0.08。

圖7 腫瘤分期(T3-T4)的森林圖

2.8 放療劑量≥70 Gy的Meta分析

分析包括4項研究，共522例受試者。其中345例有SOM，177例無SOM。研究之間的異質(zhì)性可以忽略(I2=30%,P=0.23)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。放療劑量≥70 Gy對SOM的影響有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.85(1.74,4.65)，P<0.01]。見圖8[17-19,21]。

圖8 放療劑量≥70 Gy的森林圖

2.9 放療時間的Meta分析

分析包括4項研究，共522名受試者。其中345例有SOM，177例無SOM。研究之間的異質(zhì)性可以忽略(I2=0%,P=1.00)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。放療時間對SOM的影響有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.33(3.67,5.00)，P<0.01]。見圖9[17-19,21]。

圖9 放療時間的森林圖

2.10 是否使用IMRT的Meta分析

分析包括2項研究，共135名受試者。其中55例有SOM，80例無SOM。研究之間的異質(zhì)性可以忽略(I2=0%,P=0.94)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。是否使用IMRT對SOM的影響無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.87(0.37,2.09)，P=0.76]。見圖10[22-23]。

圖10 是否使用IMRT的森林圖

3 討論

放療后SOM是最常見的副作用之一，其影響因素尚不清楚。在過去的幾十年中，一些流行病學(xué)研究已經(jīng)展開，以探討NPC患者放療后SOM的危險因素，但結(jié)果不完全一致。本研究在前人研究成果的基礎(chǔ)上，采用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評價放療后SOM的影響因素，通過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評價，提高了研究結(jié)果的真實性和可靠性。本研究結(jié)果表明腭帆張肌萎縮程度≥30%、咽鼓管受累、腫瘤分期(T1-T2,T3-T4)、放療劑量≥70 Gy、放療時間可能是影響放療后SOM形成的因素。

其中，本研究納入了3篇文獻(xiàn)分析年齡對放療后SOM的影響[17-19]，結(jié)果表明，年齡不是放療后SOM的危險因素。納入了5篇文獻(xiàn)分析性別對放療后SOM的影響[17-21]，分析結(jié)果表明，性別不是放療后SOM的影響因素。IMRT的分析僅包括2篇研究[22-23]。這兩項研究都表明IMRT對預(yù)防放療后SOM的作用不大。因此，是否使用IMRT不是危險因素，這與之前的臨床觀察不一致。IMRT一直被認(rèn)為在保護(hù)周圍正常組織結(jié)構(gòu)的同時可以實現(xiàn)良好的靶區(qū)覆蓋[24-25])。Wang等[9，12]的研究還認(rèn)為IMRT治療使中耳腔劑量顯著減少，放療后SOM發(fā)病率降低。由于IMRT的納入文獻(xiàn)太少，故IMRT對放療后SOM的實際影響還需要更多的臨床證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，NPC患者放療后SOM發(fā)生率的影響因素主要為3方面因素：

一是咽鼓管功能因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，NPC放療后SOM的發(fā)生是多因素影響的結(jié)果，但與咽鼓管功能相關(guān)[26]，且與腭帆張肌萎縮程度有一定相關(guān)性[27-28]。在本研究中，納入了4篇文獻(xiàn)來分析腭帆張肌萎縮程度≥30%與放療后SOM之間的關(guān)系[17-19,21]，結(jié)果表明腭帆張肌萎縮程度≥30%的患者SOM的發(fā)生概率是其他患者的3倍。考慮到研究的異質(zhì)性較高，我們進(jìn)行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020”后，異質(zhì)性顯著降低，“林浩然，等2020”被認(rèn)為是異質(zhì)性的來源。排除“林浩然，等2020”后顯示腭帆張肌萎縮程度≥30%的患者發(fā)生SOM的概率是其他患者的1.91倍。Young[29]認(rèn)為放療后SOM的發(fā)展是鼻咽癌患者咽鼓管和炎癥因子共同作用的結(jié)果。本研究共納入5篇文章分析咽鼓管受累與放療后SOM的關(guān)系[17-21]，結(jié)果表明咽鼓管受累的患者SOM的發(fā)病率約是未受累患者的3.8倍。考慮到這些研究的異質(zhì)性較高，我們進(jìn)行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020”后，異質(zhì)性顯著降低，“林浩然，等2020”被認(rèn)為是異質(zhì)性的來源。排除“林浩然，等2020”后顯示咽鼓管受累的患者SOM的發(fā)生率是未受累患者的2.73倍。

二是腫瘤發(fā)展因素。唐安洲等[30]的研究顯示，SOM的發(fā)生率隨著NPC腫瘤T1-T4期依次增高，且與腫瘤發(fā)生部位相關(guān)。Hsin等[23]也發(fā)現(xiàn)NPC患者T分期和放療后SOM之間存在顯著關(guān)系。在本研究中，納入了5篇文章來分析腫瘤分期與放療后SOM之間的關(guān)系[17-21]，結(jié)果表明T3-T4患者的放療后SOM發(fā)生率約是T1-T2患者的3倍。同時，研究還表明，與T3-T4期相比，T1-T2期患者是保護(hù)性因素，不易發(fā)生放療后SOM?？紤]到這些研究的異質(zhì)性較高，進(jìn)行了敏感性分析。排除“林浩然，等2020” 和”張欽華，等2019”后，異質(zhì)性顯著降低。但是，無論是T1-T2 還是T3-T4，敏感性分析后P值均從0.02變?yōu)?.08。這表明腫瘤分期的統(tǒng)計結(jié)果并不穩(wěn)定，其對放療后SOM的影響需要更多的研究支持。

三是放射治療因素。放療射線可以直接對中耳腔、咽鼓管、腭帆張肌等重要結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷，有研究表明放射性副損傷是NPC放療后SOM最直接、最根本的原因[31-32]。本研究共納入4篇文章分析放療劑量≥70 Gy與放療時間對SOM的影響[17-19,21]，結(jié)果表明，患者的放療劑量≥70 Gy患者SOM發(fā)生率是<70 Gy患者的2.85倍。放療后有SOM的患者的平均放療時間比無SOM的患者長約4個月。這些研究的異質(zhì)性均不明顯。

本研究共納入7篇文獻(xiàn)，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。I2>50%時對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。除腫瘤分期外，其余結(jié)果穩(wěn)定。然而，本研究也有一些局限性：①納入的研究較少；②更多的中文文獻(xiàn)被納入研究，可能容易導(dǎo)致語言偏倚；③一些參考文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高；④僅納入已發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

4 結(jié)論

腭帆張肌萎縮程度≥30%、咽鼓管受累、腫瘤分期、放療時間和放療劑量≥70 Gy可能是放療后SOM的影響因素。早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，尋找更好的放射治療技術(shù)，縮小放射治療的范圍和持續(xù)時間，減少放射劑量的使用，可以更好地預(yù)防SOM的形成。