沈雪陽(yáng)，何亞玲，葛朝明

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州730000

缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占全部卒中的75%左右，是造成人類(lèi)死亡和致殘的重要疾病之一，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。盡管大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的發(fā)病率有所下降，但全球卒中幸存者人數(shù)和卒中的終生風(fēng)險(xiǎn)依舊在增加［1］。有一項(xiàng)基于人群的研究［2］表明，高達(dá)22%的卒中是復(fù)發(fā)性卒中，它們比首次卒中更有可能致殘或致命。在各種危險(xiǎn)因素中，血脂異常在首次卒中的一級(jí)預(yù)防和復(fù)發(fā)性卒中的二級(jí)預(yù)防中尤為突出。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》，我國(guó)成人血脂異常的總體患病率高達(dá)40.40%［3］。膽固醇水平高的人群患卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高，而血脂異常的管理是卒中預(yù)防的重要工具。目前血脂防治指南的策略是將低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）作為評(píng)估AIS 風(fēng)險(xiǎn)以及治療的參考目標(biāo)，以降低動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［4］。然而，大量他汀類(lèi)藥物、非他汀類(lèi)藥物和聯(lián)合治療試驗(yàn)清楚地表明，盡管降脂治療使得AIS 患者的血漿LDL-C 濃度下降，但仍存在動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的殘余風(fēng)險(xiǎn)，其中部分歸因于殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）水平的升高。RC是近年來(lái)新提出的非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)，是指富含甘油三酯脂蛋白（triacylglycerol-rich lipoproteins，TRLs）的總膽固醇含量。我們對(duì)RC在A(yíng)IS發(fā)病中的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納，以期為AIS 患者的防治提供新的策略。

1 RC定義及檢測(cè)方法

RC 是TRLs 的總膽固醇含量，它是在TRLs 被脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）耗盡甘油三酯（triglyceride，TG）時(shí)形成的，由禁食狀態(tài)下的極低密度脂蛋白膽固醇（very low-density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）和中密度脂蛋白膽固醇（intermediate density lipoprotein cholesterol，IDL-C）以及非禁食狀態(tài)下的乳糜微粒（chylomicron，CM）殘余物組成［5］。高濃度的RC 是由原發(fā)性（即遺傳性）和繼發(fā)性（或兩者的組合）引起的，其最常見(jiàn)的原因是糖尿病和肥胖［6］。目前已發(fā)現(xiàn)，血漿總膽固醇的三分之一含量是RC［7］，而TRLs 中的膽固醇被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈壁斑塊形成的主要致動(dòng)脈粥樣硬化劑［8］，相比之下，TG 對(duì)動(dòng)脈的直接致動(dòng)脈粥樣硬化作用相對(duì)較小。

RC的檢測(cè)方法包括直接檢測(cè)和計(jì)算獲得兩種。可通過(guò)聚丙烯酰胺凝膠電泳法、超速離心法、核磁共振波譜法和免疫分離測(cè)定等［9］方法直接檢測(cè)RC 水平。然而，這些檢測(cè)方法相對(duì)復(fù)雜且價(jià)格昂貴，在大多數(shù)醫(yī)院中還不能列為常規(guī)化驗(yàn)項(xiàng)目。在臨床上，RC 值常通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)譜來(lái)計(jì)算，即總膽固醇減去LDL-C 減去高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）［10］，此方法無(wú)需額外成本。但是，它也有一個(gè)局限性，即當(dāng)使用Friedewald方程估計(jì)LDL-C和RC時(shí)，在大多數(shù)血漿中甘油三酯（TG）和VLDL 之間的比例是固定的，一般為5∶1［11］，而TG和膽固醇的比率在個(gè)體之間有差異，在不同的時(shí)間點(diǎn)，同一個(gè)體內(nèi)也會(huì)有所不同。在一項(xiàng)來(lái)自丹麥普通人群的16 207名個(gè)體的前瞻性隊(duì)列研究［12］中發(fā)現(xiàn)，計(jì)算所得的RC 與直接測(cè)量的RC 相比，約有5%實(shí)際高RC 水平的個(gè)體被當(dāng)作正常RC 水平個(gè)體，而這些個(gè)體的心肌梗死（myocardial infarction，MI）風(fēng)險(xiǎn)則增加1.8 倍；且直接測(cè)量的高RC 水平與缺血性心臟病（Ischemic heart disease，IHD）和MI 的高風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)。但是，這并不意味著計(jì)算所得的RC沒(méi)有用，計(jì)算所得的高RC 水平與IHD 和MI 的高風(fēng)險(xiǎn)同樣具有相關(guān)性，大多數(shù)直接測(cè)量的RC 值高的個(gè)體，其計(jì)算所得的RC值也高，兩種方法獲得的RC值密切相關(guān)。

2 RC在A(yíng)IS發(fā)病中的作用

AIS 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，系由各種原因所致的局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性改變，臨床上表現(xiàn)為對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失，RC 作為非傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)，參與并影響著AIS 的發(fā)生。在一項(xiàng)來(lái)自哥本哈根普通人群的102 964 名個(gè)體的前瞻性、觀(guān)察性研究［13］中發(fā)現(xiàn)，逐步升高的RC 濃度與逐步升高的IS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。糖尿病是AIS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在糖尿病人群中的相關(guān)研究［14］表明，RC 水平較高的患者預(yù)后明顯較差，且RC 濃度升高會(huì)增加AIS 的患病風(fēng)險(xiǎn)［15］，以RC 和LDL-C 濃度都較高的患者風(fēng)險(xiǎn)最高。近期有研究［16］報(bào)道，在IS 患者中空腹RC 水平升高與平均頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT）和最大CIMT 呈正相關(guān)，表明RC 水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)虻膹?qiáng)有力證據(jù)，并對(duì)AIS 的發(fā)生發(fā)揮作用，且RC作為動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)可能優(yōu)于LDL-C，尤其是在超重和肥胖人群中［12］。在一項(xiàng)針對(duì)丹麥普通人群的前瞻性隊(duì)列研究［8］中發(fā)現(xiàn)，與不診斷為IS和（或）MI的人群相比，具有上述診斷的人群擁有更高的RC 水平，且高RC 水平會(huì)增加主要心血管不良事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，表明RC與AIS的發(fā)生密切相關(guān)。

3 RC在A(yíng)IS發(fā)病中的作用機(jī)制

3.1 RC水平升高致動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是AIS 最常見(jiàn)的病因。研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化通過(guò)原位血栓形成血管閉塞或斑塊部位的血栓脫落栓塞遠(yuǎn)端血管兩種機(jī)制導(dǎo)致卒中，60%～80%的AIS是由頸部或顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化引起的。RC 是在TRLs 被LPL 耗盡TG 時(shí)形成的，這些膽固醇一部分被肝臟清除，另一部分膽固醇繼續(xù)循環(huán)，并被LPL和肝脂酶（hepatic lipase，HL）進(jìn)一步修飾，從而形成富含膽固醇的IDL-C 和VLDL-C［17］。RC 致動(dòng)脈粥樣硬化潛能與其結(jié)構(gòu)特性有關(guān)，這些特性決定了它們?cè)趧?dòng)脈內(nèi)膜停留時(shí)間、對(duì)氧化的敏感性、對(duì)動(dòng)脈壁的滲透性以及誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成和促進(jìn)斑塊形成的能力［18］。研究［19］表明，TRLs 可以進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，但是該速率比LDL-C 慢。VLDL-C 和CM 無(wú)法穿透動(dòng)脈壁，通過(guò)與蛋白多糖和動(dòng)脈內(nèi)膜的其他成分結(jié)合，導(dǎo)致膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)的積累［20］，當(dāng)膽固醇堆積足夠時(shí)，血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放激素促進(jìn)單核細(xì)胞聚集，單核細(xì)胞進(jìn)而分化為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)滲入血管內(nèi)皮下的LDL-C 發(fā)生氧化修飾，形成氧化型LDL-C，并主要通過(guò)A 型清道受體吞噬大量氧化型LDL-C，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞堆積形成脂質(zhì)條紋乃至脂質(zhì)斑塊。血清中高濃度的RC 將有助于增加對(duì)動(dòng)脈壁的滲透，使得RC 比LDL-C 更容易被巨噬細(xì)胞捕獲和吸收，這會(huì)導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的更快形成［21］。RC 也可通過(guò)增加氧化應(yīng)激加速內(nèi)皮細(xì)胞衰老，并通過(guò)抑制一氧化氮的產(chǎn)生誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙［22］，從而致血管動(dòng)脈粥樣硬化。LPL 存在于巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞上動(dòng)脈粥樣硬化部位的內(nèi)膜中，當(dāng)TG 被截留在動(dòng)脈內(nèi)膜中時(shí)，LPL 極有可能會(huì)降解TG［23］，但不能降解膽固醇，因此，RC在動(dòng)脈壁的積累對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起到重要作用［8］。

3.2 RC 水平升高激活炎癥反應(yīng) 眾所周知，免疫炎癥反應(yīng)參與了AIS 的發(fā)生和發(fā)展，RC 以激活炎癥反應(yīng)的方式參與著AIS 的發(fā)病。TRLs 水解產(chǎn)生的RC 可通過(guò)纖溶酶原激活物抑制劑1 誘導(dǎo)細(xì)胞因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）和促動(dòng)脈粥樣硬化黏附分子的產(chǎn)生，且RC 可輕易被巨噬細(xì)胞捕獲［24］，無(wú)需進(jìn)一步氧化，促進(jìn)在動(dòng)脈壁中產(chǎn)生局部炎癥［25］，炎癥性巨噬細(xì)胞的聚集和泡沫細(xì)胞的形成加速了斑塊的破裂，從而進(jìn)一步導(dǎo)致血管狹窄或堵塞。遺傳證據(jù)表明，RC 水平升高與低度炎癥相關(guān)［26］，同時(shí)對(duì)于RC水平升高但LDL-C水平較低的患者，其特征也是動(dòng)脈壁炎癥增加，RC 水平升高的受試者中單核細(xì)胞的促炎癥表型有助于發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈炎癥活動(dòng)的增加［27］。BERNELOT 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，家族性異常β 脂蛋白血癥（familial dysbetalipoproteinemia，F(xiàn)D，即RC 濃度非常高）患者的主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈中動(dòng)脈壁炎癥增加。在一項(xiàng)有60 608 名個(gè)體參與的哥本哈根人群研究中發(fā)現(xiàn)，非禁食性RC 升高與低度炎癥和IHD 有因果關(guān)系，而LDL-C 升高與無(wú)炎癥的IHD 有因果關(guān)系；LDL-C 升高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥成分是由非禁食RC 升高引起的［26］。

3.3 RC 水平升高致血栓形成 血栓形成后，AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯升高。有研究［28］顯示，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥是深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。RC可促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而影響由組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）濃度降低而引發(fā)的止血機(jī)制的調(diào)節(jié)。TFPI 主要在內(nèi)皮細(xì)胞中合成，當(dāng)血漿中LDL-C 水平升高時(shí)，游離形式的TFPI會(huì)與LDL-C 和VLDL-C 結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的TFPI 減少，致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加［29］。同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，容易引起血小板黏附、聚集、活化。由于血小板大量活化、功能亢進(jìn)，血小板消耗破壞，外周血中血小板相應(yīng)減少而刺激骨髓代償性增生，血小板生成旺盛，外周血中出現(xiàn)大量新生血小板。而膽固醇帶有正電荷，能中和紅細(xì)胞血小板表面電荷，所以膽固醇含量越高，紅細(xì)胞血小板負(fù)電荷越少，其聚集性增強(qiáng)使血黏度增高，致血栓形成［30］。

3.4 RC水平升高促進(jìn)骨髓增生活躍 既往有關(guān)小鼠試驗(yàn)表明，造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPC）中的脂質(zhì)積聚會(huì)導(dǎo)致造血譜系的擴(kuò)展。SOPHIE 等［27］進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，將由粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）獲得的HSPC 與來(lái)自FD 患者和健康對(duì)照者的RC 一起培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，從FD 患者分離出的RC 在和HSPC 共培養(yǎng)24 h 后，HSPC 中的脂滴數(shù)量明顯增加；7 d 后，這種共培養(yǎng)導(dǎo)致CD13 和CD33 陽(yáng)性的HSPC 增加，導(dǎo)致體內(nèi)造血系統(tǒng)向髓系傾斜。VARBO 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，RC水平非常高的個(gè)體會(huì)表現(xiàn)出骨髓增生活躍，單核細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加，同時(shí)，單核細(xì)胞和白細(xì)胞中脂質(zhì)的積累也明顯增多。這些發(fā)現(xiàn)表明，RC濃度增加使骨髓增生活躍，炎癥細(xì)胞增多，增加AIS 的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 RC 水平升高引發(fā)胰島素抵抗（insulin resistance，IR）眾所周知，胰島素能顯著降低血漿TG濃度，原因是它可以抑制肝臟產(chǎn)生VLDL-C［31］。在健康人體中，持續(xù)攝入熱量后，胰島素濃度提高，會(huì)急性抑制腸道產(chǎn)生含ApoB48的CM［32］。CM 的產(chǎn)生增加和清除率降低是IR 和2 型糖尿病的特征之一，容易導(dǎo)致餐后高甘油三酯血癥，增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［33］。在具有胰島素敏感的人群中，高胰島素血癥和IR 與ApoB48生成增加有關(guān)，同時(shí)，脂肪內(nèi)脂和肝素會(huì)促進(jìn)游離脂肪酸增多，也會(huì)增加ApoB48的產(chǎn)生［34］。在2 型糖尿病患者中，含ApoB48的CM 生成增加后，胰島素對(duì)其急性抑制作用則會(huì)減弱，導(dǎo)致CM 的蓄積［33］。糖尿病和IR 都是AIS 的危險(xiǎn)因素，積極對(duì)CM 進(jìn)行檢測(cè)及干預(yù)可有助于阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，但血中CM 的半壽期為10～15 min，進(jìn)食后12 h，正常人血中幾乎無(wú)CM，因此RC 可作為CM 間接的觀(guān)察指標(biāo)，對(duì)AIS 的發(fā)生發(fā)揮作用。

綜上所述，RC 作為非傳統(tǒng)的血脂指標(biāo)，在A(yíng)IS的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。RC 可以從標(biāo)準(zhǔn)血脂譜中計(jì)算出來(lái)，無(wú)需額外費(fèi)用，因此，RC 可作為新的動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，有望在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，以早期識(shí)別AIS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。然而，治療RC 以減少腦血管疾病的起點(diǎn)和目標(biāo)仍然未知，需要更多的研究來(lái)調(diào)查RC 與腦血管疾病事件之間的聯(lián)系，并進(jìn)一步確定RC 在腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的個(gè)體目標(biāo)。未來(lái)仍需更多的研究來(lái)進(jìn)一步探索RC 在A(yíng)IS中的具體作用途徑，為AIS 的干預(yù)提供更多的可能性。