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維生素D抑制胃癌發(fā)生發(fā)展的作用機制研究進(jìn)展

2023-01-06 20:41:11馬小莉包志賢袁浩葉玉偉劉敏鄭亞王玉平姬瑞
山東醫(yī)藥 2022年6期
關(guān)鍵詞:細(xì)胞周期病死率途徑

馬小莉,包志賢,袁浩,葉玉偉,劉敏,鄭亞,王玉平,姬瑞

1 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,蘭州 730000;2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化科;3 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院甘肅省胃腸病重點實驗室

胃癌(Gastric cancer,GC)是全球第五大腫瘤性疾病,病死率位居惡性腫瘤第四位,雖然發(fā)病率及死亡率逐年下降,患者的5 年生存率逐漸升高,但GC發(fā)病傾向于年輕化,且男性多于女性[1]。一般而言,GC的發(fā)病主要與遺傳因素、環(huán)境因素及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H pylori)感染相關(guān)[2]。維生素D(Vitamin D,VD)是人體正常生理活動所必需的一種激素,參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝,具有調(diào)節(jié)免疫、細(xì)胞增殖、凋亡以及腫瘤微環(huán)境等多種生物學(xué)功能[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn),維生素D(Vitamin D,VD)可能是GC 發(fā)病的影響因素,VD 缺乏可能促進(jìn)GC 的發(fā)生發(fā)展[4],對癥補充足量VD 可改善GC 患者預(yù)后[5]。VD 可通過多種途徑參與GC 細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲及遷移等惡性生物學(xué)行為[6-8],抑制GC的發(fā)生發(fā)展?,F(xiàn)將維生素D缺乏在GC 發(fā)生發(fā)展中的作用及其抑制GC 發(fā)生發(fā)展的作用機制最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 VD缺乏在GC發(fā)生發(fā)展中的作用

早皮膚接受光照輻射量較低的地區(qū)結(jié)腸癌患者的病死率較高[9]。隨緯度升高GC 患者的病死率呈明顯上升趨勢[10]。環(huán)境紫外線輻照程度與消化系統(tǒng)腫瘤、膀胱癌及乳腺癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[11]。環(huán)境紫外線輻照量(UVB dose,D-UVB)與GC發(fā)病率呈反比[12]。VD是一種類固醇激素,主要經(jīng)皮膚在光照條件下合成。因此,VD 可能在GC 發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

1.1 血清VD 水平降低可促進(jìn)GC 的發(fā)生發(fā)展 人體內(nèi)VD 主要通過食物和光照獲得,光照途徑是獲得VD 的主要來源。VD 主要有維生素D2(麥角鈣化醇)和D3(膽鈣化醇)兩種形式。當(dāng)血清VD<50 nmol/L 時即可診斷為VD 缺乏,50~70 nmol/L 時為VD 不足,>75 nmol/L 為VD 充足。一項巢式病例對照研究[13]共納入231 例于中位隨訪時間4.5 年時發(fā)生癌癥的患者,將腦卒中一級預(yù)防試驗(CSPPT)患者作為對照組,分析血清VD 水平與癌癥發(fā)生的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿低25(OH)D 濃度(<15.1 ng/mL)與 總 癌癥風(fēng)險的 增 加有關(guān)(OR:2.08;95%CI:1.20~3.59)。VYAS 等[14]的回顧性配對病例對照研究結(jié)果顯示,83.7%的胃腺癌患者表現(xiàn)出VD 缺乏與不足,對照組中37%的健康體檢者血清VD 水平正常(OR:8.8;95%CI:5~22;P<0.000 1),這提示血清VD 水平降低可能增加胃腺癌的發(fā)生風(fēng)險。KEVIN 等[15]在研究血清VD 水平與胃黏膜不完全性腸化生之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn),腸化生患者VD 不足或者缺乏程度高于健康人群,VD 可能與GC 的癌前病變存在潛在關(guān)系。但日本的一項前瞻性病例對照研究[16]發(fā)現(xiàn),雖然血漿25(OH)D 濃度與總癌癥風(fēng)險呈負(fù)相關(guān),但在GC 亞組中未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。一項來自美國的隊列研究[17]發(fā)現(xiàn),較高的血清25(OH)D 濃度與較低的總癌癥病死率明顯相關(guān)(HR=0.77%;95%CI:0.67~0.85;P=0.000 1),但在GC患者中這種關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義。顯然,血清VD 水平是否與GC的發(fā)病風(fēng)險及患者預(yù)后相關(guān),目前研究結(jié)論并不完全統(tǒng)一,需要進(jìn)一步的大樣本隨機對照試驗進(jìn)行驗證。

1.2 補充VD 可降低GC 患者的病死率 補充VD有助于延長結(jié)腸癌[18]、食管癌[19]、非小細(xì)胞肺癌[20]等腫瘤患者的生存期。張等[21]研究發(fā)現(xiàn),補充VD 能夠使癌癥患者的病死率降低16%。日本的一項AMATERASU 隨機臨床試驗[22]將417 例消化道腫瘤術(shù)后患者(GC 42%)分為試驗組和對照組,通過給試驗組補充VD(2 000 IU/d),對照組給予安慰劑治療,結(jié)果顯示兩組患者5年生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率間無顯著差異性。但是,進(jìn)一步分析卻發(fā)現(xiàn),補充VD 對消化道低分化腺癌亞組患者無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率均有明顯益處[5]。以上研究結(jié)果均說明,補充VD可能延長GC患者的生存期、抑制腫瘤復(fù)發(fā)。

2 VD在抑制GC發(fā)生、發(fā)展中的作用機制

VD 可抑制H pylori 感染發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。VD 可通過阻滯細(xì)胞周期、抑制GC 細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)GC細(xì)胞凋亡,抑制GC細(xì)胞的增殖遷移和侵襲,抑制GC 的發(fā)生發(fā)展。VD 主要通過維生素D 受體(Vitamin D receptor,VDR)發(fā)揮生物學(xué)作用,VDR 作為一種親核蛋白,是類固醇激素核受體超家族中的一員,參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、自噬、免疫調(diào)節(jié)等各個環(huán)節(jié)[23]。

2.1 VD 通過抗H pylori 感染,發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用 H pylori感染是GC發(fā)生的危險因素。血清中足量的VD 水平,可以提高H pylori 的根除率[24]。HU等[25]研究發(fā)現(xiàn),H pylori感染可阻礙溶酶體的酸化和成熟,對H pylori 感染的人正常胃上皮細(xì)胞系HFE145 加入1,25(OH)2D 共 培養(yǎng),結(jié)果 發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D可通過作用于蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A3(PDIA3)受體,啟動PDIA3-STAT3 復(fù)合體核移位,上調(diào)溶酶體通道蛋白MCOLN3 表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞Ca2+釋放,恢復(fù)溶酶體酸性環(huán)境、促進(jìn)溶酶體的成熟,1,25(OH)2D 可通過PDIA3-STAT3-MCOLN3-Ca2+軸激活自噬溶酶體對H pylori的清除功能。

另外,1,25(OH)2D 可以通過VD/VDR 途徑直接作用于抗菌肽Cathelicidin(Cathelicidin antimicrobial peptides,CAMP)的啟動子區(qū)域,誘導(dǎo)CAMP 表達(dá),抑制小鼠胃黏膜H pylori 感染及定植[26]。另外,維生素D3 分解產(chǎn)物(1R,3aR,7aR)-1-[(1R)-1,5-二甲基己]八氫-7a-甲基-4h--茚-4-酮(Vitamin D3 decomposition product,VDP)能夠選擇性的殺滅H pylori,同時維生素D3 分解產(chǎn)物中含有茚的烷基擁有與H pylori膜脂成分di-14:0 PtdEtn相互作用的關(guān)鍵構(gòu)象,可促使H pylori裂解[27]。

血清中充足的VD 水平可以提高H pylori 的根除率,抑制其在胃黏膜的長期定植及慢性感染,從而保護(hù)胃黏膜,減少H pylori 相關(guān)GC 的發(fā)生發(fā)展。這也進(jìn)一步提示VD 在GC 防治中的潛在作用,但具體機制仍需要大量研究。

2.2 VD 通過阻滯細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖抑制GC的發(fā)生發(fā)展 VD/VDR 信號途徑可能是VD 參與抑制GC細(xì)胞增殖的重要通路。VD能夠直接通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)和P53基因下游的細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制基因p21 的表達(dá),使細(xì)胞生長阻滯于G1期[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn),1,25(OH)2D預(yù)處理的GCSGC7901 細(xì)胞腫瘤壞死因子TNF-α 表達(dá)降低,細(xì)胞周期停滯于G0/G1期,GC細(xì)胞的增殖被抑制。1,25(OH)2D 也可以通過直接作用于VDR,調(diào)控Wnt/β-catenin 信號通路,抑制跨膜粘附糖蛋白CD44 的表達(dá),抑制GCMKN45 和KATO Ⅲ細(xì)胞的生長[7]。microRNA/miRNA 在GC 的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義,microRNA 被指出參與了VD 調(diào)節(jié)的細(xì)胞活動[30]。miR-99b-3p 被證明可以抑制腫瘤的發(fā)展,而1,25(OH)2D 可促進(jìn)GC 細(xì)胞miR-99b-3p 的表達(dá),抑制同源盒基因HOXD3 表達(dá),使細(xì)胞周期停滯于S期,抑制GC 細(xì)胞的增殖[31]。另有文獻(xiàn)[32]指出,1,25(OH)2D 能夠促進(jìn)GC 細(xì)胞miR-145 的表達(dá),抑制細(xì)胞CDK6、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子E2F3的表達(dá),使細(xì)胞周期停止在S/G2期。VD 通過調(diào)控microRNA 的表達(dá)影響GC 細(xì)胞的生物學(xué)功能,說明其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性和廣泛性。

2.3 VD 通過誘導(dǎo)GC 細(xì)胞凋亡抑制GC 的發(fā)生發(fā)展 1,25(OH)2D可促進(jìn)SGC7901、HGC27細(xì)胞的凋亡,在培養(yǎng)液中加入結(jié)合纖維蛋白可明顯增強1,25(OH)2D 的促凋亡作用,可能原因為1,25(OH)2D 和纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體具有緩釋協(xié)同作用[8]。因而,大劑量1,25(OH)2D 聯(lián)合纖維蛋白局部給藥可能是GC 患者腫瘤切除術(shù)后有效的輔助治療方法。使用1,25(OH)2D 誘導(dǎo)的未分化胃腺癌細(xì)胞HGC27 早期、晚期細(xì)胞凋亡率均明顯升高,其可能作用機制為,VD 與VDR 特異性結(jié)合后上調(diào)腫瘤抑制基因PTEN 表達(dá),促進(jìn)HGC27 細(xì)胞的凋亡[33]。但另有研究[34]發(fā)現(xiàn),1,25(OH)2D 處理的GCNCI-N87細(xì)胞系細(xì)胞VDR 表達(dá)降低、酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,aSMase)和PTEN 表達(dá)升高,細(xì)胞凋亡基因Caspase8、CDKN2B、MAP3K5 和細(xì)胞色素C 均呈過表達(dá),提示GCNCI-N87 細(xì)胞中高表達(dá)的酸性鞘磷脂酶可能抑制VDR 表達(dá),VD 可通過激活PTEN及其他途徑參與調(diào)控細(xì)胞凋亡。

BAO 等[35]研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D 通過VDR 途徑促進(jìn)GC細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白PARP、Caspase3裂解,上調(diào)促凋亡蛋白Bax、降低細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(AKT)磷酸化水平,促進(jìn)GCBGC823 細(xì)胞凋亡,這種效應(yīng)在聯(lián)合順鉑后得到加強,同時細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p21 和p27 水平被上調(diào),說明1,25(OH)2D 可能通過線粒體途徑參與了細(xì)胞凋亡過程[36]。EB1089 是VD 的一種類似物,目前已臨床用于肺癌、胃癌及結(jié)直腸癌等多種癌癥的治療中。EB1089 可通過上調(diào)促凋亡蛋白Bax 和下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL 蛋白表達(dá),誘導(dǎo)線粒體損傷,促進(jìn)SGC7901細(xì)胞凋亡[37]。

2.4 VD 通過抑制GC 細(xì)胞的遷移及侵襲參與GC細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展 腫瘤的轉(zhuǎn)移方式包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移及直接浸潤臨近組織器官。VD 可通過抑制EMT 途徑參與GC 的侵襲遷移。GC組織中1,25(OH)2D與TGF-β1、Smad2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[38]。BAEK 等[6]研 究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D 可以降低hedgehog 信號通路關(guān)鍵蛋白Patched1、Gli1 在GC細(xì)胞的表達(dá)水平。VD 可能通過調(diào)控TGF-β、hedgehog 通路抑制EMT 過程,抵抗GC 的遷移及侵襲,但具體分子機制需要進(jìn)一步探究。

綜上所述,VD 不足、VDR 水平升高可能與GC的發(fā)病有關(guān);補充VD 可能延長GC 患者的生存期、抑制腫瘤復(fù)發(fā)。VD通過多種通路誘導(dǎo)GC細(xì)胞的分化和凋亡,抑制GC 細(xì)胞增殖,阻滯GC 細(xì)胞周期,發(fā)揮抗腫瘤作用。VD 可通過調(diào)控VD/VDR 信號途徑、促進(jìn)miR-99b-3p 及miR-145 表達(dá)等途徑,使GC的細(xì)胞周期停滯、抑制GC的細(xì)胞增殖;VD可通過結(jié)合纖維蛋白緩釋協(xié)同作用、激活PTEN 通路、線粒體途徑、調(diào)節(jié)凋亡蛋白表達(dá)等方式,誘導(dǎo)GC 細(xì)胞凋亡;VD 可抑制上皮間質(zhì)化抑制GC 細(xì)胞的遷移及侵襲。臨床操作中是否預(yù)防性使用VD 來降低GC 的發(fā)病風(fēng)險,或者在GC 患者的治療中常規(guī)使用VD 以達(dá)到改善患者預(yù)后結(jié)局的目的,以及藥物的合理使用劑量等問題,仍然需要進(jìn)行大量的臨床研究來進(jìn)一步明確。

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