梁銀迎，王娜，鄧晗，宋雅欣，陳土地，侯淑萍

1 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院皮膚性病科，天津 300000；2 山東省蘭陵縣婦幼保健院檢驗(yàn)科

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一種雙鏈DNA 病毒，是最常見(jiàn)的性傳播疾病病原體［1］。HPV 感染與宮頸癌、肛門(mén)癌、陰莖癌、陰道癌、口腔癌和咽癌等多種癌癥有關(guān)［2］。目前臨床已發(fā)現(xiàn)200 多種HPV 型別，并將已確定的40 余種黏膜特異性HPV 分為低危（low risk-HPV，LR-HPV）和高危（high-risk HPV，HR-HPV）HPV 型別［3］，其中可誘發(fā)癌癥的為HR-HPV，其他為L(zhǎng)R-HPV。致癌HPV 基因型可導(dǎo)致99.7%的宮頸癌病例、80%以上的肛門(mén)癌病例和約50%的陰莖癌病例［4］。男男性行為（Men who have sex with men，MSM）人群是一個(gè)特殊的男性群體，也是肛門(mén)人類(lèi)乳頭瘤病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）［5］和梅毒［6］的高危人群。MSM 群體的HPV 陽(yáng)性率超過(guò)90%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于普通人群健康男性的HPV 陽(yáng)性率（20%）［7］。全球HIV 抗體陰性的MSM 者肛門(mén)癌發(fā)病率約為5/10 萬(wàn)例年，而HIV 抗體陽(yáng)性的MSM 者肛門(mén)癌發(fā)病率約為45.9/10 萬(wàn)例年［4］。MSM 者的HPV高陽(yáng)性率和HPV 相關(guān)惡性腫瘤的預(yù)防已成為公共健康問(wèn)題。MSM者性交方式以肛交為主，是指被動(dòng)接受插入肛門(mén)的性行為，而肛管內(nèi)齒狀線以上的腔面以單層柱狀上皮為主，容易在肛交過(guò)程中受損，出現(xiàn)疼痛、出血、肛門(mén)裂傷、肛門(mén)括約肌損傷等癥狀［8］，這種性交方式使MSM 者比異性戀男性更易在肛門(mén)處感染HPV［4］，因此MSM 者是HPV 的易感人群。而且受解剖部位的影響，男性肛門(mén)HPV 感染的病情隱匿，臨床不易發(fā)現(xiàn)，易造成HPV 的持續(xù)感染。持續(xù)HPV 感染可導(dǎo)致患者尖銳濕疣復(fù)發(fā)和肛門(mén)直腸癌，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。目前國(guó)內(nèi)外廣泛推廣針對(duì)女性群體的HPV疫苗，但提倡男性接種HPV 疫苗的計(jì)劃較少［9］。研究［10］發(fā)現(xiàn)，接種HPV 疫苗的MSM 者HPV患病率（22.9%）低于未接種HPV 疫苗MSM 者的HPV 患病率（31.6%），表明接種HPV 疫苗可以有效預(yù)防MSM者HPV感染。有學(xué)者［11］提出，中國(guó)青少年男性MSM 群體應(yīng)該進(jìn)行針對(duì)性HPV 疫苗接種計(jì)劃。國(guó)內(nèi)對(duì)MSM 者HPV 感染相關(guān)研究多集中于HIV 陽(yáng)性的MSM 群體HPV 感染情況及感染因素分析等，且不同地區(qū)之間MSM者的HPV陽(yáng)性率及基因型別存在差異。近十年來(lái)天津市HIV 抗體陰性的MSM 者肛門(mén)HPV 感染情況相關(guān)研究較少。為此我們納入天津市100 例HIV 抗體陰性的MSM 者，分析其肛門(mén)HPV 感染情況，旨在為MSM 者HPV 感染的防治提供參考，同時(shí)為男性HPV 篩查和疫苗接種政策的制訂提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 于2021 年5 月—9 月間通過(guò)男同性戀專(zhuān)用社交軟件、天津同性戀公益組織（非政府組織）及天津醫(yī)科大學(xué)皮膚性病科門(mén)診，面向天津地區(qū)納入HIV 陰性的MSM 者100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，②有男男肛交史，③肛內(nèi)及肛周未長(zhǎng)過(guò)生殖器疣，④采用人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體診斷試劑盒（酶聯(lián)免疫法）檢測(cè)MSM 者血清HIV 抗體，檢測(cè)結(jié)果為陰性，⑤自愿參加問(wèn)卷調(diào)查，⑥同意接受肛門(mén)脫落細(xì)胞標(biāo)本的采集。

100 例MSM 者年齡18～55 歲，中位年齡28 歲（IQR 24～33歲）；89例未婚，11例已婚；71例學(xué)歷在本科及以上，29 例學(xué)歷在本科以下；37 例年齡≥30歲，63 例年齡<30 歲；75 例僅和男性發(fā)生性關(guān)系，25例和男、女性均發(fā)生性關(guān)系；38 例首次肛交年齡<18歲，62例首次肛交年齡≥18歲；43例每次性行為時(shí)都使用避孕套，57 例沒(méi)有做到每次性行為時(shí)都使用避孕套；19例有固定性伴侶，81例無(wú)固定性伴侶；81例最后一次性生活時(shí)間間隔<6個(gè)月，19例最后一次性生活時(shí)間間隔≥6 個(gè)月。本項(xiàng)研究得到天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（NO. IRB2021-WZ-202）。

1.2 MSM 者肛門(mén)脫落細(xì)胞標(biāo)本HPV 檢測(cè) MSM肛門(mén)脫落細(xì)胞標(biāo)本由天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院皮膚性病科檢驗(yàn)診室專(zhuān)業(yè)醫(yī)生采集。將男性專(zhuān)用取材棉簽拭子插入肛門(mén)，輕輕旋轉(zhuǎn)幾次，取材成功后將棉簽拭子置入細(xì)胞保存液中。標(biāo)本需在采集當(dāng)天立即進(jìn)行檢測(cè)。如果不能立即進(jìn)行檢測(cè)，需將標(biāo)本保存在4 ℃冰箱內(nèi)，1 周內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。采用PCR-反向斑點(diǎn)雜交技術(shù)檢測(cè)MSM者肛門(mén)脫落細(xì)胞HPV基因型別，檢測(cè)由訓(xùn)練有素的專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)醫(yī)師按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求完成。使用HPV（23 個(gè)亞型）基因分型試劑盒（深圳亞能生物科學(xué)有限公司）進(jìn)行HPV 分型鑒定，可檢測(cè)23 種HPV 亞型，6 種LR-HPV 亞型為HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV81 和HPV83，以及17 種HRHPV 亞型為HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73 和HPV82。

1.3 資料收集方法 通過(guò)紙質(zhì)問(wèn)卷調(diào)查收集MSM者社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、性行為和艾滋病毒檢測(cè)史等信息。社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量包括年齡、受教育程度和婚姻狀況。性行為包括第一次肛交的年齡、伴侶的性別、有無(wú)固定的性伴侶、使用避孕套情況以及上次性生活時(shí)間。HPV 檢測(cè)變量包括HPV 陽(yáng)性率、任何HPV型別、HR-HPV型別、LR-HPV型別、單一感染型別、多種感染型別和HPV 疫苗覆蓋的HPV 型別。任何HPV 型別指HPV 基因分型試劑盒可檢出的HPV基因型別中任意一種；單一感染型別指有且只有任意一種HPV 基因型感染；多種感染型別指：感染HPV 型別≥2 種；HR-HPV 型別包括HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV73 和HPV82；LR-HPV 型別包括HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV81 和HPV83；9 價(jià)HPV疫苗覆蓋的HPV 型別有HPV 6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58；4價(jià)HPV 疫苗覆蓋的HPV 型別有HPV6、HPV11、HPV16 和HPV18；2 價(jià)HPV 疫苗覆蓋的HPV 型別有HPV16、HPV18。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。描述性統(tǒng)計(jì)包括連續(xù)變量（如年齡）的均值或中位數(shù)和四分位范圍（IQR）的匯總測(cè)量和分類(lèi)變量（如HPV 陽(yáng)性檢測(cè)）的頻率表。MSM 者肛門(mén)HPV陽(yáng)性率以%表示，相應(yīng)的二項(xiàng)分布具有95%置信區(qū)間（CIs）。單因素分析中，P<0.05 的預(yù)測(cè)因子被納入多因素Logistic 回歸模型進(jìn)一步分析，計(jì)算HPV感染的調(diào)整優(yōu)勢(shì)比（AORs）和95%CI，以確定MSM者HPV 感染的危險(xiǎn)因素。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MSM 者肛門(mén)HPV 陽(yáng)性率 100 例MSM 者中HPV 陽(yáng)性58 例（58%）。58 例HPV 陽(yáng)性MSM 者中，年齡≤30 歲者HPV 陽(yáng)性35 例（60.3%），年齡>30 歲者HPV 陽(yáng)性23 例（39.7%）；低于本科學(xué)歷以下者HPV 陽(yáng)性22 例（37.9%）（P<0.01），本科及以上學(xué)歷者HPV 陽(yáng)性36 例（62.1%）；已婚者HPV 陽(yáng)性6 例（10.3%），未婚者HPV 陽(yáng)性52 例（89.7%）；只與男性發(fā)生性行為者HPV 陽(yáng)性42 例（72.4%），與男性和女性均發(fā)生過(guò)性行為者HPV 陽(yáng)性16 例（27.6%）；首次肛交年齡<18 歲者HPV 陽(yáng)性35 例（60.3%）（P<0.01），首次肛交年齡≥18 歲者HPV 陽(yáng)性23 例（39.7%）；堅(jiān)持使用避孕套者HPV 陽(yáng)性15 例（25.9%）（P<0.01），未堅(jiān)持使用避孕套者HPV陽(yáng)性43 例（74.1%）；有固定性伴侶者HPV 陽(yáng)性10 例（17.2%），無(wú)固定性伴侶者HPV 陽(yáng)性率48 例（82.8%）；半年內(nèi)有肛交史者HPV 陽(yáng)性56 例（96.6%）（P<0.01），半年前有肛交史者HPV 陽(yáng)性2例（3.4%）。

2.2 MSM者肛門(mén)HPV基因型分析 58例肛門(mén)HPV陽(yáng)性者中，HR-HPV型別感染分別為HPV31 陽(yáng)性5例、HPV33 陽(yáng)性9例、HPV35 陽(yáng)性1例、HPV39 陽(yáng)性3例、HPV45 陽(yáng)性3例、HPV51 陽(yáng)性9例、HPV52 陽(yáng)性4例、HPV53 陽(yáng)性6例、HPV56 陽(yáng)性3例、HPV58 陽(yáng)性4例、HPV59 陽(yáng)性6例、HPV66 陽(yáng)性1例、HPV68 陽(yáng)性5例和HPV82 陽(yáng)性1例；LR-HPV型別包括HPV6 陽(yáng)性11例、HPV11 陽(yáng)性11例、HPV42 陽(yáng)性5例、HPV43 陽(yáng)性4例、HPV81 陽(yáng)性5例、HPV83 陽(yáng)性1例、HPV16 陽(yáng)性11例及HPV18 陽(yáng)性4例。

任何、高危、低危和多重感染型別的肛門(mén)HPV感染陽(yáng)性例數(shù)分別為58、30、45、31 例，陽(yáng)性率分別為58%、45%、30%、31%；感染單一型別的、兩種型別、三種型別、四種型別、五種型別陽(yáng)性例數(shù)分別為27、14、11、5、1 例，陽(yáng)性率分別為27%、14%、11%、5%、1%；感染單一低危型別、感染單一高危型別的陽(yáng)性例數(shù)分別為10、17 例，陽(yáng)性率分別為10%、17%；感染多種低危型別的、感染多種高危型別、感染高危型別和低危型別的陽(yáng)性例數(shù)分別為3、11、17 例，陽(yáng)性率分別為3%、11%、17%；9 價(jià)HPV 疫苗覆蓋的HPV 基因型別陽(yáng)性例數(shù)43 例，陽(yáng)性率為43%，4 價(jià)HPV 疫苗覆蓋的HPV 基因型別感染者31例，陽(yáng)性率為31%。

2.3 MSM 者肛門(mén)HPV 感染的危險(xiǎn)因素 學(xué)歷低于本科、第一次肛交年齡<18 歲、不堅(jiān)持使用避孕套和最近半年有肛交史是MSM 者肛門(mén)感染任何型別的HPV 的危險(xiǎn)因素（AOR 分別為6.865、10.368、4.041、23.686；95%CI 分別為1.329～35.459、2.553～42.109、1.315～12.416、3.075～182.439；P均<0.05）。

3 討論

HPV 屬于乳頭瘤病毒科，具有高度的組織特異性，可以感染皮膚及黏膜上皮［12］。HPV 病毒的主要傳播途徑以性接觸為主，其次也可以通過(guò)皮膚接觸傳播。一般情況下，人體感染HPV 后，機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)揮免疫效應(yīng)，在感染HPV 后的4～20 個(gè)月內(nèi)將HPV 病毒清除，但是由于病毒免疫逃避機(jī)制的影響，少數(shù)情況下可能會(huì)出現(xiàn)HPV 病毒在感染者體內(nèi)持續(xù)存在的情況，從而使機(jī)體處于持續(xù)感染狀態(tài)，并隨著時(shí)間發(fā)展逐漸演變?yōu)榘┣安∽兓虬┌Y［13］。此外，研究［12］發(fā)現(xiàn)，機(jī)體感染HPV、癌前病變、浸潤(rùn)性癌的逐級(jí)惡性演變與HR-HPV在機(jī)體內(nèi)的持續(xù)感染密切相關(guān)。

肛門(mén)癌的發(fā)病率總體上呈不斷上升的趨勢(shì)，可能與性行為改變有關(guān)。與肛門(mén)癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素有：①性伴侶的平均數(shù)量。性伴侶數(shù)量增加可能導(dǎo)致感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)增加，而HPV 感染又與肛門(mén)癌密切相關(guān)；②性行為中接受肛交的人數(shù)增加，MSM 群體感染HPV 的風(fēng)險(xiǎn)是異性戀男性的9 倍［4］，并且MSM 群體的肛門(mén)癌發(fā)病率約為異性戀男性的20倍［14］；③吸煙、免疫抑制等因素。本研究發(fā)現(xiàn)HIV抗體陰性MSM群體中，未堅(jiān)持使用避孕套的HPV陽(yáng)性率高達(dá)75.4%、半年內(nèi)有肛交史的HPV 陽(yáng)性率高達(dá)69.1%，因此建議MSM 在進(jìn)行性交活動(dòng)時(shí)，堅(jiān)持使用避孕套，以降低感染HPV、罹患肛門(mén)癌的風(fēng)險(xiǎn)。

泰國(guó)HIV 抗體陰性的MSM 患病率為58.5%［15］。本研究結(jié)果顯示，天津市HIV 抗體陰性MSM 的HPV陽(yáng)性率為58%。泰國(guó)HR-HPV 基因型分布與天津地區(qū)不同，本研究中最常見(jiàn)的HR-HPV 基因型是HPV16、HPV33 和HPV51，泰國(guó)是HPV-16、HPV39、HPV51 和HPV52，臺(tái)灣是HPV16、HPV51 和HPV52，日本是HPV16、HPV18、HPV52 和HPV58［15-17］。在本研究中HPV 基因型檢出率較高的是HPV6、HPV11、HPV16，中國(guó)南部地區(qū)最常見(jiàn)的HPV 基因型是HPV6、16、52 和58［18］，而在中國(guó)西北的一項(xiàng)研究［19］顯示HPV6、HPV16、HPV18是MSM者最常見(jiàn)的HPV感染基因型。HIV 抗體陰性MSM 中HPV 感染的地理差異顯著，南方的肛門(mén)HPV 陽(yáng)性率（如廣州的48.2%［20］、深圳的33.8%［21］）低于北方城市（如新疆的51.8%［22］、北京的68.6%［23］），感染的HPV 基因型北方多為HR-HPV，南方多為L(zhǎng)R-HPV。中國(guó)大學(xué)生MSM 群體中，肛門(mén)HPV 陽(yáng)性率也高達(dá)37.5%，感染的基因型多為HPV疫苗可覆蓋的型別［9］。

與其他HR-HPV 型別相比，肛門(mén)HPV16 感染具有發(fā)病率高、致病性強(qiáng)和清除率低的特點(diǎn)，并且HPV16 在HIV 陽(yáng)性MSM 群體和HIV 抗體陰性MSM群體的發(fā)病率均比較高［24］。與其他HPV 型別相比，HPV16 在肛門(mén)生殖器病變中的致癌性與病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這與其在宮頸癌中的致癌性一致。有研究［4］顯示，相比于華南地區(qū)的婦女，華中地區(qū)的婦女HPV 陽(yáng)性率明顯升高，可能原因是華南地區(qū)的婦女能夠便利地從香港或澳門(mén)接種HPV 疫苗，使機(jī)體獲得保護(hù)性免疫。在本研究中，HPV 16在天津地區(qū)的發(fā)病率達(dá)11%，顯著高于其他型別的HRHPV，有74.1%的患者感染了至少一種9 價(jià)疫苗覆蓋的HPV 型別。另外我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究者感染了HPV疫苗覆蓋的基因型，這表明HPV 疫苗接種可能會(huì)降低這一人群中HPV的陽(yáng)性率。

本研究顯示天津市MSM 中最普遍的LR-HPV是HPV6 和HPV11，最普遍的HR-HPV 是HPV16，4價(jià)HPV 疫苗和9 價(jià)HPV 疫苗覆蓋的HPV 基因型型別包括HPV6、11、16這三種HPV基因型型別。有研究［25］結(jié)果表明，HPV 疫苗接種可顯著減少M(fèi)SM 肛門(mén)及生殖器HPV16 感染，并有效預(yù)防肛門(mén)癌的發(fā)生。英國(guó)研究［26］顯示，接種3 針HPV 疫苗可有效預(yù)防男性肛門(mén)及生殖器疣和肛門(mén)癌的發(fā)生。此外，還有研究［27］統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，HPV 疫苗可以預(yù)防世界上79.0%的肛門(mén)癌和90%的宮頸癌，因此建議推廣MSM 群體和女性群體一樣接種HPV疫苗，可有效降低HPV陽(yáng)性率及肛門(mén)癌的發(fā)病率。

第一次肛交時(shí)間越早，MSM 者肛門(mén)HPV 感染的比例會(huì)越高。從初次性關(guān)系開(kāi)始就存在感染HPV的風(fēng)險(xiǎn)，隨著伴侶數(shù)量的增加，肛門(mén)HPV 陽(yáng)性率迅速上升。性伴侶的終生數(shù)量是肛門(mén)HPV 感染最重要的可改變的危險(xiǎn)因素［4］。本研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有固定性伴侶以及不堅(jiān)持使用安全套的MSM 肛內(nèi)HPV 的陽(yáng)性率增加，因此應(yīng)對(duì)MSM 群體加強(qiáng)宣教，提倡固定性伴侶并采取安全措施。此外，最后一次性生活在半年以上的MSM感染HPV的比例下降，這可能與自身免疫清除有關(guān)系。本研究還發(fā)現(xiàn)，教育程度對(duì)HPV 陽(yáng)性率也有影響，教育程度在本科以下的MSM陽(yáng)性率更高，可能文化程度較高者對(duì)HPV 危害的認(rèn)知更好，對(duì)自身健康更關(guān)注，采取措施預(yù)防自身感染的主管意愿更強(qiáng)烈。

既往對(duì)天津地區(qū)的MSM 群體研究著重于MSM群體HIV 的感染情況，本研究主要側(cè)重于天津地區(qū)HIV 抗體陰性MSM 人群中HPV 感染情況。本研究遵循嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)多種方法招募受試者，有較好代表性。當(dāng)然，本研究也有一些局限性：①招募的MSM 人群基本上都是天津市區(qū)內(nèi)的居民，天津農(nóng)村地區(qū)的數(shù)據(jù)少；②自我報(bào)告的數(shù)據(jù)可能存在記憶偏差；③本研究屬于橫斷面研究，我們無(wú)法證實(shí)HPV感染與危險(xiǎn)因素之間的因果關(guān)系。

綜上所述，天津市HIV 抗體陰性MSM 者肛門(mén)HPV 陽(yáng)性率較高，肛門(mén)HPV 感染以高危型別為主。學(xué)歷低于本科、第一次肛交年齡<18 歲、不堅(jiān)持使用避孕套和最近半年有肛交史是MSM 者肛門(mén)感染任何型別的HPV 的危險(xiǎn)因素。天津市HIV 抗體陰性的MSM 者肛門(mén)HPV 感染基因型可以被HPV 疫苗預(yù)防。因此，MSM 者人群應(yīng)考慮盡早接種HPV疫苗以降低HPV 感染。針對(duì)青少年MSM 者的HPV 疫苗接種計(jì)劃十分必要。社會(huì)應(yīng)加大宣傳有關(guān)性傳播疾病的知識(shí)，通過(guò)宣教減少M(fèi)SM 群體的高危性行為，以減少HPV感染。