朱曉玨 蔣紫云 連樂燊 李碧芳 謝小君 王應(yīng)康 陶海瀾

廣州中醫(yī)藥大學東莞醫(yī)院(東莞市中醫(yī)院)，廣東 東莞 523000

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指睡眠時上氣道塌陷阻塞引起呼吸暫停和低通氣，通常伴有打鼾、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，頻繁發(fā)生血氧飽和度下降，白天嗜睡、注意力不集中等病癥，并可能導(dǎo)致高血壓、冠心病、2型糖尿病等并發(fā)病[1]。西醫(yī)以生活方式調(diào)整、無創(chuàng)氣道正壓通氣、外科手術(shù)干預(yù)為OSAHS的主要治療手段，尚無療效確切的藥物，且遠期治療效果時常不盡人意，尤其手術(shù)治療存在風險。中藥治療能長期使用，有一定的療效，因而中西醫(yī)結(jié)合治療受到越來越多人的關(guān)注。從中醫(yī)方面而論，該病屬于“鼾癥”，痰濁、血瘀、氣滯、氣虛為主要病因[2]。半夏厚樸湯有行氣散結(jié)、降逆化痰的功效，在此基礎(chǔ)上加入桃仁、紅花以活血祛瘀，符合以上中醫(yī)病機。本研究采用加味半夏厚樸湯聯(lián)合CPAP無創(chuàng)正壓通氣治療中重度OSAHS患者，觀察療效及對炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年2月至2021年10月就診于廣州中醫(yī)藥大學東莞醫(yī)院(東莞市中醫(yī)院)的痰瘀互結(jié)證型的中重度OSAHS患者，按照計算機隨機分組為對照組和觀察組，每組各為30例。對照組男20例，女10例；年齡范圍34～70歲，平均年齡(54.57±10.70)歲；病程范圍0.5～12年，平均病程(5.25±2.84)年;病情分級：中度19例，重度11例。治療組男18例，女12例；年齡范圍36～72歲，平均年齡(56.07±10.11)歲；病程范圍1～11年，平均病程(5.45±2.82)年；病情分級：中度17例，重度13例。兩組患者從性別、年齡、病程和病情分級的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學東莞醫(yī)院(東莞市中醫(yī)院)倫理委員會批準通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[3](2011修訂版)的相關(guān)診斷標準，主要根據(jù)病史、體征和PSG監(jiān)測結(jié)果。臨床有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡(ESS評分≥9分)等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，AHI≥5次/h者可診斷為OSAHS；對于日間嗜睡不明顯(ESS評分<9分)者，AHI>10次/h或AHI≥5/h，存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1項或1項以上OSAHS合并癥也可確診。中重度分級標準：AHI>15/h，LSaO2<85%。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照《鼾癥中醫(yī)診療專家共識意見》[2]，證型為痰瘀互結(jié)證：夜寐不寧，時時鼾醒，鼾聲響亮，寐時可見張口呼吸，甚或呼吸暫停；夜間或有胸悶不適；形體肥胖，頭重身困；面色晦黯，口唇青紫，或伴有頭暈頭痛、半身不遂，肢體疼痛或麻；或有鼻塞不適；或有咽中堵塞感；舌淡胖、有齒痕，或有舌色紫黯或見瘀點，脈弦滑或澀。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合上述OSAHS的西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)證型為痰瘀互結(jié)證；③AHI≥15/h；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.3.2 排除標準 ①合并嚴重心腦血管疾病者；②合并嚴重肝腎功能衰竭者；③正在服用精神類藥物者；④妊娠期及哺乳期婦女；⑤不能充分配合研究過程者。

1.4 方法

1.4.1 對照組 參照文獻[3]，給予運動減重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、規(guī)律作息、側(cè)臥位睡眠、戒煙戒酒等一般性治療，并予單水平無創(chuàng)呼吸機(飛利浦 REMstar Auto567)使用持續(xù)正壓通氣/CPAP模式，每晚1次，每次7 h，療程12周，壓力根據(jù)患者耐受情況而設(shè)定。

1.4.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上每天內(nèi)服加味半夏厚樸湯治療。方藥組成：法半夏10 g，厚樸10 g，茯苓15 g，生姜10 g，紫蘇梗10 g，桃仁10 g，紅花5 g。使用一方藥業(yè)中藥顆粒，開水 200 mL沖服(由廣州中醫(yī)藥大學東莞醫(yī)院(東莞市中醫(yī)院))中藥房統(tǒng)一配送)，療程12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 AHI、ESS評分、LSaO2參考文獻[3]，采用飛利浦ALICE多導(dǎo)睡眠儀進行睡眠呼吸監(jiān)測，監(jiān)測時間>7 h，觀察指標睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)；采用Epworeh嗜睡量表(ESS)評分對患者治療前后白天日常生活的嗜睡狀態(tài)進行評分。

1.5.2 炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激指標 治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELESA)的方法測定血清中的白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。嚴格按照試劑盒說明書進行測定，由廣州中醫(yī)藥大學東莞醫(yī)院(東莞市中醫(yī)院)統(tǒng)一操作完成。

1.5.3 中醫(yī)證候 參照文獻[2]中鼾癥為痰瘀互結(jié)證的臨床癥狀及文獻[4-5]中的量化標準，將鼻鼾、胸滿、咽中如阻、多痰、頭暈、困倦等主要證候按無、輕、中、重分別記0分、1分、2分、3分。再根據(jù)治療前后證候積分的變化情況評價療效：證候積分減少=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%。

1.6 療效判定

1.6.1 AHI、ESS評分、LSaO2療效判定 AHI數(shù)值越高，LSaO2數(shù)值越低，說明病情分級更嚴重[1，3]；ESS評分分值越高，說明嗜睡情況更嚴重[6]。

1.6.2 中醫(yī)證候療效標準 參照文獻[4-5]中的量化標準，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少<70%。無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少<30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后AHI、ESS評分、LSaO2比較 治療前兩組AHI、ESS 評分、LSaO2比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。治療后兩組的AHI、ESS評分較治療前均有顯著性下降(P<0.05)，且治療后觀察組AHI、ESS評分顯著性低于對照組(P<0.05)；治療后兩組的LSaO2較治療前顯著性升高(P<0.05)，且治療后觀察組LSaO2顯著性高于對照組(P<0.05)；均具有統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 兩組治療前后AHI、ESS評分、LSaO2比較表

2.2 兩組治療前后炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激指標比較 治療前兩組的血清IL-6、TNF-ɑ、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組的血清IL-6、TNF-ɑ、MDA水平較治療前均有顯著性下降(P<0.05)，且治療后觀察組IL-6、TNF-ɑ、MDA水平顯著性低于對照組(P<0.05)；治療后兩組的血清SOD水平較治療前顯著性升高(P<0.05)，且治療后觀察組SOD水平顯著性高于對照組(P<0.05)，均具有統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表2 兩組治療前后炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激指標比較表

2.3 兩組中醫(yī)證候療效評價 治療12周后，對照組為76.67%，觀察組的總有效率為93.33%，組間比較，觀察組的中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候療效評價表 [例(%)]

3 討論

在現(xiàn)代社會，由于飲食結(jié)構(gòu)、生活習慣不斷發(fā)生改變，OSAHS的發(fā)病率逐漸升高，并多見于肥胖人群，比正常人群高出12～30倍[7]。OSAHS患者夜間睡眠時反復(fù)發(fā)生呼吸暫停，導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥，進一步引起機體的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，從而增加循環(huán)中促炎癥細胞因子及氧化代謝產(chǎn)物[8-9]。白細胞介素6(IL-6)是具有多向性的細胞因子，參與趨化因子誘導(dǎo)白細胞遷移、激活、分化和增殖；腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)是炎癥反應(yīng)的核心因子，在細胞免疫中起重要作用[10]。而丙二醛(MDA)為氧化代謝的產(chǎn)物，能反映機體的脂質(zhì)過氧化及組織損傷的程度；超氧化物歧化酶(SOD)有對抗自由基的能力，是機體抗過氧化能力指標之一，在OSAHS患者體內(nèi)以上指標出現(xiàn)明顯的異常，提示OSAHS患者存在明顯的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，并由此引發(fā)一系列癥狀及并發(fā)癥[11-12]。對照組給予運動減重、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、規(guī)律作息、側(cè)臥位睡眠、戒煙戒酒等一般治療，并予單水平無創(chuàng)呼吸機(飛利浦 REMstar Auto567)使用持續(xù)正壓通氣/CPAP模式[3]，治療原理是通過上氣道給予物理性壓力支持，讓患者在睡眠過程中上呼吸道通路得以增寬，并能增加上氣道的容積和面積，減少咽后壁的腫脹和增厚，保證咽部氣道開放通暢，避免呼吸暫停的發(fā)生，另外可以增加肺部功能殘氣量，刺激呼吸中樞對低氧的反應(yīng)性，調(diào)節(jié)呼吸進而改善氧供[13]；觀察組在對照組方案上每天內(nèi)服加味半夏厚樸湯1劑，療程為12周。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組IL-6、TNF-ɑ、MDA水平顯著性低于對照組(P<0.05)，治療后觀察組SOD水平顯著性高于對照組(P<0.05)，說明加味半夏厚樸湯能改善患者的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。AHI是診斷及評估OSAHS的金指標，能判定夜間睡眠的呼吸暫停、低通氣的嚴重程度；LSaO2能判定夜間缺氧的嚴重程度；AHI、ESS評分、LSaO2能反映OSAHS的病情分級[3]；ESS評分是一個主觀評價指標，用來評定OSAHS患者白天日常生活的嗜睡狀態(tài)[6]。本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療后觀察組AHI、ESS評分顯著性低于對照組(P<0.05)，治療后觀察組LSaO2顯著性高于對照組(P<0.05)，說明加味半夏厚樸湯對患者有效，能改善患者嗜睡等癥狀及夜間低氧血癥。

中醫(yī)方面，OSAHS屬于“鼾眠”“鼾癥”等范疇。張仲景在《傷寒論》中提出“身重多眠睡，鼻息必鼾”，巢元方在《諸病源候論》中提出“鼾眠者，眠里喉咽間有聲也……”，均提及OSAHS相關(guān)概念[14]。嚴桂珍教授提出“脾氣虧虛，痰瘀內(nèi)阻”為OSAHS 的主要病機，以痰濁為主，瘀血為輔[15]，采用益氣健脾祛痰、行氣通瘀散結(jié)為主治法治療OSAHS，療效明顯[16]。OSAHS多見于肥胖人群，古云“肥者多濕”“肥者多痰”，痰濁內(nèi)蘊致使氣機不利，繼而血行不通而變生瘀血，瘀血內(nèi)阻經(jīng)絡(luò)，又加重痰濕瘀滯，相互影響，如此往復(fù)，病情逐漸加重[17]。目前一些學者[18]的證候研究也提示了OSAHS痰瘀互結(jié)病機的重要性，首先OSAHS患者多為痰濕或者血瘀體質(zhì)，痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)與病情的嚴重程度正相關(guān)；其次，痰濕證、血瘀證為OSAHS患者常見證候要素[19]；在另一項證型聚類分析研究中，OSAHS痰濕內(nèi)阻證所占比例最大為28.10%，其次為痰瘀互結(jié)證、痰熱蘊結(jié)證和氣虛痰瘀證，分別為24.79%、20.66%和16.53%，肺脾氣虛證最少占9.92%[20]。加味半夏厚樸湯中法半夏辛溫，能燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，作君藥；厚樸苦辛行性溫，能消痰下氣、燥濕除滿，助半夏散結(jié)降逆，作臣藥；茯苓甘淡，滲濕健脾，以助半夏化痰；生姜辛溫散結(jié)，且制半夏之毒；紫蘇梗辛溫行散，助厚樸理氣解郁寬胸；桃仁、紅花活血化瘀通經(jīng)；同作佐藥。全方共奏行氣散結(jié)、降逆化痰、活血祛瘀之功效，與OSAHS痰瘀互結(jié)的病機特點相符。本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明加味半夏厚樸湯對痰瘀互結(jié)證的OSAHS有一定療效。

綜上所述，加味半夏厚樸湯聯(lián)合無創(chuàng)氣道正壓通氣治療痰瘀互結(jié)證中重度OSAHS患者有確切療效，能抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，降低AHI、ESS評分，升高LSaO2，更好地提高患者的生活質(zhì)量。