王文琦，張 濤

(1.錦州醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 錦州 121000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，遼寧 錦州 121000)

我國糖尿病患病率為11.2%[1]，是世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，且90%以上為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)，而我國T2DM患者血糖、血壓、血脂綜合達標(biāo)率僅為5.6%[2]。T2DM的主要危害為慢性并發(fā)癥，其中心血管疾病是糖尿病的主要死亡原因，而T2DM合并冠心病可進一步增加患者的死亡風(fēng)險[3-4]。《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2]指出伴心血管疾病和高危心血管疾病風(fēng)險的T2DM 患者使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)可以減少心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中復(fù)合事件及非致死性卒中的風(fēng)險，推薦GLP-1RA用于T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)或心血管高危風(fēng)險患者。但GLP-1RA周制劑司美格魯肽能否改善心肌供血、減少心肌缺血的發(fā)生仍有待進一步研究。心肌缺血總負(fù)荷是指24 h內(nèi)患者有癥狀或無癥狀心肌缺血的心電圖 ST段水平或下斜壓低幅度、總陣次和總時間的乘積，可直觀反映心肌缺血的程度。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血總負(fù)荷對冠心病患者的死亡風(fēng)險有一定的預(yù)測價值[5]。慢性炎癥過程在T2DM和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發(fā)生與發(fā)展過程中均具有重要意義[6]，也是導(dǎo)致ASCVD發(fā)生及發(fā)展的原因之一。本研究通過探究司美格魯肽對T2DM合并冠心病患者心肌缺血總負(fù)荷及血清炎癥因子的影響，旨在驗證司美格魯肽對心血管的保護作用。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2021年6月至2022年6月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科診治的T2DM合并冠心病患者96例，男性51例，女性45例，年齡49～79歲，平均(66.3±11.2)歲，糖尿病病程8～28年，中位病程15年。按照隨機數(shù)表法將患者隨機分為常規(guī)治療組和司美格魯肽治療組，每組各48例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]且經(jīng)冠狀動脈電子計算機斷層掃描血管造影(computer tomography angiography, CTA)證實合并冠心病；②年齡45～80歲；③糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)7%～9.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿??；②急性冠狀動脈綜合征或合并嚴(yán)重心功能不全(NYHA分級3級以上)、肝腎功能不全者；③心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病及肺栓塞者；④合并免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或精神疾病不能配合者。本研究經(jīng)錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理號：202278)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組均制定糖尿病飲食及運動方案并嚴(yán)格執(zhí)行。常規(guī)治療組給予二甲雙胍緩釋片(默克公司生產(chǎn))1.0 g口服2次/d；起始甘精胰島素注射液(賽諾菲公司生產(chǎn))0.2 IU/kg皮下注射 1次/每晚21時，根據(jù)空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)調(diào)整劑量，F(xiàn)PG目標(biāo)值為4.4～7.0 mmol/L；停用其他降糖藥物；口服阿司匹林腸溶片(拜耳公司生產(chǎn))100 mg/d，行抗血小板治療；阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司生產(chǎn))20 mg口服1次/d，調(diào)節(jié)血脂；單硝酸異山梨酯緩釋片(阿斯利康公司生產(chǎn))60 mg口服 1次/d，治療和預(yù)防心絞痛。若合并高血壓，則應(yīng)用鹽酸貝那普利片(諾華公司生產(chǎn))以控制血壓。司美格魯肽治療組在此基礎(chǔ)上加用司美格魯肽注射液(諾和諾德公司生產(chǎn))1.0 mg皮下注射1次/周。療程3個月。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄兩組性別、年齡、糖尿病病程等。②記錄體重指數(shù)(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)等。③實驗室指標(biāo)：FPG、HbA1c、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、尿白蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio, ACR)、血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity c-reactive protein, hs-CRP)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平。④心肌缺血總負(fù)荷：使用DelMar Avionics 12導(dǎo)動態(tài)心電圖系統(tǒng)和ZH5662自動掃描算法分析系統(tǒng)測定24 h內(nèi)動態(tài)心電圖，竇性心律時間和有效分析信號時間在22 h以上。記錄心肌缺血時間、次數(shù)、ST段壓低幅度。心肌缺血總負(fù)荷以24 h內(nèi)有癥狀和無癥狀心肌缺血發(fā)作的時心電圖ST段水平或下斜壓低幅度、總陣次和總時間的乘積來表示[7]。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般臨床資料比較 常規(guī)治療組失訪1例，完成觀察47例；司美格魯肽治療組失訪1例，完成觀察47例。兩組性別、年齡、糖尿病病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組BMI、SBP、DBP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后司美格魯肽治療組BMI較治療前降低，且治療后司美格魯肽治療組BMI較常規(guī)治療組低(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2兩組實驗室指標(biāo)比較 治療前兩組FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、ACR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組LDL-C、FPG，司美格魯肽治療組HbA1c、TG、ACR均較治療前降低，且治療后司美格魯肽治療組ACR、LDL-C低于常規(guī)治療組。治療前兩組hs-CRP、IL-6差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組hs-CRP、IL-6均降低，且司美格魯肽治療組hs-CRP、IL-6低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較

2.3兩組胰島素用量及低血糖發(fā)生率比較 因入組后有胰島素劑量調(diào)整期，故僅比較了治療3個月后甘精胰島素注射液的日用量。司美格魯肽治療組甘精胰島素日用量低于常規(guī)治療組(P<0.05)，司美格魯肽治療3個月內(nèi)至少有1次確證性低血糖的發(fā)生率低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組甘精胰島素注射液日劑量和低血糖發(fā)生率比較

2.4兩組心肌缺血總負(fù)荷比較 治療前兩組心肌缺血總負(fù)荷差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組心肌缺血總負(fù)荷均較治療前減少(P<0.05)，且治療后司美格魯肽治療組心肌缺血總負(fù)荷低于常規(guī)治療組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組心肌缺血總負(fù)荷比較

3 討 論

近年來，隨著社會人口老齡化和生活方式的改變，T2DM和冠心病發(fā)病均呈現(xiàn)逐年上升趨勢。冠心病是一種由冠狀動脈粥樣硬化引發(fā)心肌缺血、缺氧的心血管疾病，其發(fā)生、發(fā)展與胰島素抵抗密不可分[8]，而胰島素抵抗又伴隨糖尿病始終。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的主要死亡原因為心血管事件(占70%～80%)，糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險是普通人的2～4倍；糖尿病患者心血管事件風(fēng)險比未合并糖尿病的心臟病患者高[9]?？梢?，糖尿病是冠心病的重要危險因素之一。

心肌氧攝取率在休息狀態(tài)下接近飽和，且心肌氧的輸送幾乎完全依賴于冠狀動脈血流[10]。促炎因子可引起血管內(nèi)膜損傷，脂質(zhì)代謝異常、脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致粥樣斑塊形成，二者共同作用導(dǎo)致冠狀動脈狹窄，引起血流量下降，導(dǎo)致心肌供血供氧不足。經(jīng)皮冠狀動脈造影是診斷冠狀動脈狹窄、確定狹窄程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查且價格昂貴。動態(tài)心電圖可客觀記錄到ST段下降幅度、總時間及總陣次，且冠心病患者冠狀動脈狹窄程度越重，心肌缺血總負(fù)荷越大。因此，心肌缺血總負(fù)荷可作為判斷冠心病患者病情的無創(chuàng)指標(biāo)[11]。冠心病患者血清hs-CRP和 IL-6的水平可隨冠狀動脈狹窄程度的加重而升高，且二者血清水平與心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)[12-14]。本項研究通過觀察合并冠心病的T2DM患者應(yīng)用司美格魯肽前后心肌缺血總負(fù)荷及血清炎癥因子hs-CRP和 IL-6水平的變化，探討司美格魯肽對心血管的保護作用。

GLP-1RA因其強效降糖且不增加低血糖風(fēng)險受到越來越多的青睞，這其中司美格魯肽較其他同類藥物降糖效果更為顯著且患者耐受性良好[15-16]。有臨床研究證實，在排除混雜因素并將血糖控制在相同水平后，應(yīng)用GLP-1RA的T2DM患者心血管事件死亡率明顯下降，且這種保護作用是獨立于降糖之外的[17-18]。本研究通過調(diào)整甘精胰島素注射液的劑量制定了統(tǒng)一的FPG控制目標(biāo)，經(jīng)過司美格魯肽治療3個月后觀察到，在FPG和HbA1c控制相似的情況下，司美格魯肽治療組胰島素用量明顯減少，低血糖發(fā)生率明顯降低，證明司美格魯肽的降糖作用(血糖依賴性)更為顯著且穩(wěn)定。司美格魯肽治療組BMI、LDL-C、ACR、hs-CRP、IL-6、心肌缺血總負(fù)荷均低于常規(guī)治療組，表明司美格魯肽可減輕血管炎癥反應(yīng)，減緩動脈粥樣硬化的進程，降低心血管事件發(fā)生率；同時，減少了心肌缺血總負(fù)荷，使心肌血供得到改善，從根本上減緩冠心病的進展，發(fā)揮了降糖之外的心血管保護作用，也為司美格魯肽在T2DM合并冠心病患者中的應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)和臨床證據(jù)。

GLP-1RA通過血糖依賴性促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空，主要改善餐后血糖，在降低餐后血糖方面更具優(yōu)勢[19]。血糖波動可通過氧化應(yīng)激、激活炎癥反應(yīng)等途徑損害糖尿病患者的血管功能，進而導(dǎo)致慢性血管并發(fā)癥[20]。司美格魯肽主要改善餐后血糖，避免糖尿病患者血糖的較大波動。本研究觀察到，司美格魯肽治療組治療后FPG稍高于對照組，HbA1c稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測司美格魯肽可能通過降低餐后血糖，減少了糖尿病患者的血糖波動，進而降低了HbA1c，同時減少了炎癥因子的表達。而餐后血糖影響因素較多，排除混雜因素較困難，故未將其選入觀察指標(biāo)當(dāng)中。此外，由于觀察病例數(shù)和檢測指標(biāo)較少，觀察時間尚短，有待于在今后的臨床工作及研究中擴大樣本量，延長觀察時間，以便進一步證實司美格魯肽在合并冠心病的糖尿病患者中的獲益之處。

綜上，司美格魯肽通過降糖、調(diào)脂、減重等作用使T2DM患者獲益；通過抗炎、降低心肌缺血總負(fù)荷，延緩T2DM合并冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化進展，改善心肌供血，改善患者預(yù)后。