周 堃，尚 曉，申 笛，韋 偉

0引言

近視已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其是在東亞地區(qū)，兒童的患病率高達(dá)90%[1]。據(jù)估計(jì)，到2050年，全球近視和高度近視的患病率將顯著增加，分別影響近48億人和9.4億人[2]。高度近視除了造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能會(huì)導(dǎo)致不可逆性致盲眼病的風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，探索有效的方法減緩甚至停止近視的發(fā)生和進(jìn)展是緊迫而關(guān)鍵的。目前近視的矯正方法包括毒蕈堿拮抗劑、角膜塑形鏡、雙焦軟性角膜接觸鏡、多焦眼鏡、框架眼鏡等。低濃度阿托品作為毒蕈堿拮抗劑在控制兒童和青少年近視進(jìn)展方面的效果顯著[3-4]。本文在此對(duì)低濃度阿托品延緩近視進(jìn)展領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)其應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1阿托品對(duì)近視防治的作用機(jī)制及有效性

阿托品可有效防止近視性眼軸的增長(zhǎng)，但相關(guān)機(jī)制尚不明確。最初，學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托品使用后由于睫狀肌麻痹可導(dǎo)致遠(yuǎn)視漂移[5-7]，猜測(cè)阿托品是通過(guò)抑制調(diào)節(jié)達(dá)到延緩近視進(jìn)展的目的。但隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿托品也可抑制沒(méi)有調(diào)節(jié)力的動(dòng)物(如小雞)的近視進(jìn)展，表明可能存在非調(diào)節(jié)機(jī)制[8]。阿托品和其他毒蕈堿拮抗劑可能通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜或鞏膜產(chǎn)生生化作用進(jìn)而影響鞏膜重塑[4]。首先，低濃度阿托品可能會(huì)阻斷視網(wǎng)膜和鞏膜中的M1和M4受體，從而通過(guò)影響鞏膜重塑和減少玻璃體腔生長(zhǎng)抑制眼軸增長(zhǎng)[9]。其次，阿托品可以通過(guò)非毒蕈堿機(jī)制抑制鞏膜成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖的合成[10]。其他理論認(rèn)為，瞳孔擴(kuò)大可能導(dǎo)致紫外線照射增加，這可能增加鞏膜內(nèi)的膠原蛋白交聯(lián)，從而限制鞏膜生長(zhǎng)，然而，該理論與使用托吡卡胺后未觀察到近視保護(hù)作用不一致[11-12]。

在新加坡進(jìn)行的阿托品治療兒童近視研究(atropine for the treatment of childhood myopia，ATOM)為一項(xiàng)評(píng)估應(yīng)用阿托品控制兒童近視進(jìn)展的有效性和安全性的臨床研究，已完成ATOM1和ATOM2。ATOM1研究[13]評(píng)估了6～12歲兒童應(yīng)用1%阿托品的療效，結(jié)果表明1%阿托品能有效延緩中低度近視進(jìn)展，但會(huì)產(chǎn)生睫狀肌麻痹和瞳孔散大等副作用，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。而ATOM2研究[11]分為3個(gè)階段，第一階段評(píng)估了不同低濃度阿托品(0.5%、0.1%、0.01%)的療效，結(jié)果表明，三種低濃度阿托品均可有效控制近視進(jìn)展，0.01%阿托品副作用最少。第二階段評(píng)估停用后變化，停用后濃度越高，近視反彈越高，視功能恢復(fù)越慢，因此該研究得出最低劑量0.01%阿托品會(huì)產(chǎn)生療效與安全性之間的最佳平衡，可以作為臨床上延緩兒童近視進(jìn)展的治療方法[14-16]。第二階段發(fā)生近視進(jìn)展的兒童重新使用0.01%阿托品治療(第三階段)，0.5%、0.1%、0.01%組兒童的再接受治療率分別為68%、59%、24%。5a報(bào)告顯示，與較高劑量阿托品相比，0.01%阿托品在減緩近視進(jìn)展方面更有效，且副作用較小[15]。同時(shí)0.01%阿托品再次治療與其初次治療同樣有效，因此，臨床醫(yī)生可根據(jù)個(gè)體的進(jìn)展情況個(gè)性化(停止或重新開(kāi)始)設(shè)計(jì)治療方案。而ATOM3研究用于評(píng)估0.01%阿托品對(duì)輕度遠(yuǎn)視或輕度近視兒童的療效，目前仍在試驗(yàn)進(jìn)行階段。在香港進(jìn)行的低濃度阿托品控制近視進(jìn)展(low-concentration atropine for myopia progression，LAMP)[8，17-18]研究3a結(jié)果顯示，0.05%阿托品是3a期間控制中國(guó)兒童近視的最佳濃度，第3a繼續(xù)使用0.05%阿托品比停止治療更有效,同時(shí)年齡大、使用較低濃度阿托品者停藥反彈更小。因此，該研究建議亞洲兒童使用0.05%阿托品治療應(yīng)持續(xù)到第3a。由于近視一旦出現(xiàn)則很難控制其進(jìn)展，因此預(yù)防近視的發(fā)生，即維持遠(yuǎn)視儲(chǔ)備或臨床前期近視狀態(tài)十分重要。Fang等[5]評(píng)估給予臨床前期近視兒童[等效球鏡度(spherical equivalent，SE)-1.00～+1.00D]0.025%阿托品1a后近視的發(fā)生情況，研究顯示0.025%阿托品可有效維持兒童臨床前期近視狀態(tài)并防止近視的發(fā)生。因此，對(duì)于近視風(fēng)險(xiǎn)大的兒童，預(yù)防性給予低濃度阿托品治療具有一定的適用性。

2阿托品控制近視的安全性

多項(xiàng)使用0.5%～1.0%阿托品的臨床試驗(yàn)表明，阿托品通過(guò)濃度依賴的方式延緩近視進(jìn)展，因此，臨床上使用的阿托品濃度需在療效和副作用之間平衡[13-14，19-20]。0.01%阿托品顯示出最佳的治療指數(shù)，并具調(diào)節(jié)性和持續(xù)性，盡管有研究認(rèn)為1a內(nèi)0.05%阿托品比0.01%阿托品顯示出更好的近視抑制作用，且對(duì)視覺(jué)相關(guān)生活質(zhì)量無(wú)不利影響，但仍需要更多研究佐證0.05%阿托品的長(zhǎng)期療效，尤其是其停藥反彈的影響[4，21]。

阿托品作為睫狀肌麻痹和散瞳劑，使用后可能會(huì)導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)大、畏光、調(diào)節(jié)力減弱、視近模糊、停藥反彈、復(fù)發(fā)性過(guò)敏性瞼緣炎等并發(fā)癥，甚至使視網(wǎng)膜暴露于有害的紫外線或藍(lán)光下[22]。使用低濃度阿托品后出現(xiàn)畏光等難以耐受的不良反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致患者終止治療[5]。瞳孔尺寸每增加1個(gè)單位，進(jìn)入眼睛的光量就會(huì)成倍增加，這可能導(dǎo)致眩光和潛在的視網(wǎng)膜光損傷[11]。ATOM2研究[11]中，在兒童使用阿托品2wk后即可出現(xiàn)明顯的劑量相關(guān)瞳孔差異，0.01%組的瞳孔變化顯著小于0.1%組和0.5%組，1～2a觀察期內(nèi)瞳孔大小與用藥2wk后相似。LAMP研究中，不同低濃度阿托品組中視(4lx)和明視(300lx)瞳孔直徑均增加。瞳孔增大會(huì)導(dǎo)致畏光發(fā)生率增加。兒童使用1%阿托品后畏光發(fā)生率為100%，導(dǎo)致試驗(yàn)中途退出率較高(16%～58%)[23]。0.5%和0.25%阿托品使用后畏光發(fā)生率分別降至22%和7%，0.1%阿托品則沒(méi)有[12]。研究者會(huì)酌情給予具有防紫外線功能的變色鏡或太陽(yáng)鏡以最大程度地減少畏光和眩光[13，19]。在ATOM2研究中，僅有7%的受試者使用0.01%阿托品后因畏光要求使用變色眼鏡[15]。

阿托品還可導(dǎo)致調(diào)節(jié)幅度和近視力的降低，因此兒童可能需要雙焦點(diǎn)或漸進(jìn)鏡才能近距離閱讀。 0.01%、0.1%、0.5%阿托品使用2wk后，調(diào)節(jié)幅度分別降低4.90、12.90、13.60D，這可能意味著0.01%組的近視力沒(méi)有受到顯著損害，而其他兩組則有明顯異常，在1、2a內(nèi)，調(diào)節(jié)幅度有所改善[11]。Tong等[24]報(bào)道1%阿托品可導(dǎo)致調(diào)節(jié)幅度從13.76D降至2.81D，理論上低度近視者3.00D調(diào)節(jié)力可滿足普通近距離工作的需要。LAMP研究[8]報(bào)道使用0.05%、0.025%、0.01%和安慰劑后調(diào)節(jié)幅度分別降低了1.98±2.82、1.61±2.61、0.26±3.04、0.32±2.91D，各組調(diào)節(jié)幅度降低均較小，不易影響視近工作，如調(diào)節(jié)幅度從12.00D降至10.00D，近點(diǎn)則由8.3cm增至10.0cm。

此外，阿托品可通過(guò)降低調(diào)節(jié)同時(shí)增加瞳孔大小影響高階像差(higher-order aberration，HOA)[25]。Kuo等[25]研究比較短期使用0.25%阿托品對(duì)HOA的影響，結(jié)果顯示阿托品可通過(guò)調(diào)節(jié)抑制引起球差增多，可能對(duì)近視進(jìn)展有影響。未來(lái)研究可以關(guān)注低濃度阿托品對(duì)角膜、全眼HOA(如球差、彗差、三葉草差等)及視覺(jué)質(zhì)量的影響。另有研究認(rèn)為長(zhǎng)期使用阿托品可能與眼壓升高和青光眼的發(fā)生相關(guān)[4]，但臨床研究報(bào)告阿托品治療對(duì)兒童高眼壓沒(méi)有影響[26]。同時(shí)，低濃度阿托品使用后不易造成干眼及對(duì)比敏感度的改變[27-28]。然而，停用低濃度阿托品后，患者的近視力、瞳孔大小和調(diào)節(jié)功能是否能完全恢復(fù)，這也是臨床關(guān)注的問(wèn)題之一。Chia等[16]發(fā)現(xiàn)瞳孔大小、調(diào)節(jié)、近視力在停藥后均可恢復(fù)，0.01%組恢復(fù)更快。多項(xiàng)研究均報(bào)道較高濃度阿托品可更好地控制近視進(jìn)展，但停藥后更易反彈，濃度越高反彈也越快[16，29]。雖然存在這種反彈作用，治療組的近視進(jìn)展延緩效果仍好于未治療組，在治療結(jié)束時(shí)降低劑量或頻率可能有利于減少反彈效果，但尚無(wú)相關(guān)臨床研究。

3阿托品的使用時(shí)機(jī)

阿托品對(duì)近視控制效果明確，其使用時(shí)機(jī)比較重要。既往研究提出了阿托品劑量個(gè)性化的概念，尤其對(duì)于近視容易進(jìn)展的患者[30-31]。ATOM研究建議0.01%阿托品可作為6～12歲近視兒童(尤其是前1a增長(zhǎng)0.50D以上者)的一線治療方式。該研究發(fā)現(xiàn)阿托品使用第2a比第1a更有效，所以最初治療應(yīng)至少持續(xù)2a。如果對(duì)0.01%阿托品有良好的反應(yīng)(如第2a幾乎無(wú)進(jìn)展或進(jìn)展<0.25D，尤其是年齡>13歲的兒童)，則可以停止使用0.01%阿托品。如果隨后近視增長(zhǎng)加快，則可以重新使用阿托品。如果對(duì)阿托品的初始反應(yīng)較為一般(如第2a進(jìn)展0.25～0.75D)，則可考慮長(zhǎng)期使用0.01%阿托品，直到進(jìn)展減慢至每年<0.25D。如果對(duì)阿托品反應(yīng)較差(如第2a進(jìn)展>0.75D)，可能對(duì)更高劑量也沒(méi)有反應(yīng)，應(yīng)停止使用阿托品[15]。針對(duì)ATOM2試驗(yàn)結(jié)果，有學(xué)者建議初始給予近視兒童0.5%阿托品，然后在第2a改為0.01%阿托品，為了減少停藥后反彈，0.01%阿托品至少使用3～4a，用至16或17歲近視趨于平穩(wěn)[32]。LAMP研究[18]建議亞洲兒童使用0.05%阿托品治療應(yīng)持續(xù)到第3a。歐洲眼科學(xué)會(huì)2021年指南指出，低濃度阿托品的使用頻次或劑量可以個(gè)性化增加，如0.01%阿托品可每天2次或使用0.05%、0.1%、0.5%、1%等更高濃度，當(dāng)阿托品濃度增加時(shí)需要權(quán)衡其副作用，藥物反應(yīng)好則可以繼續(xù)用藥至十幾歲，然后根據(jù)需要逐漸減量。然而，11%的兒童即使使用0.5%低濃度阿托品，近視仍不可控的進(jìn)展，此時(shí)則應(yīng)考慮停止治療或嘗試其他治療方式。在停止治療后，需要再觀察6～12mo，以確保不再反彈[33]。阿托品用藥時(shí)長(zhǎng)取決于兒童屈光穩(wěn)定年齡，近視在7～12歲兒童發(fā)展很快，在青春期逐漸減慢，平均穩(wěn)定年齡為15.6歲，95%近視在24歲穩(wěn)定[33]。低齡兒童阿托品治療效果欠佳。有研究報(bào)道，低齡兒童或存在盤周萎縮弧的患者眼軸容易增長(zhǎng)[34]。LAMP研究[1]發(fā)現(xiàn)年齡是唯一與低濃度阿托品療效相關(guān)的因素，在治療時(shí)可考慮年齡因素，不考慮初始屈光度或父母近視情況，低齡兒童治療時(shí)可給予較高濃度的阿托品，如0.05%的阿托品，以達(dá)到與大齡兒童使用較低濃度同樣的控制效果。

4阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡控制效果

0.01%阿托品可有效減緩近視屈光度的增長(zhǎng)，但無(wú)法顯著延緩眼軸增長(zhǎng)[8，15-16]。前瞻性臨床試驗(yàn)和薈萃分析表明，角膜塑形鏡(orthokeratology，OK鏡)可抑制眼軸增長(zhǎng)，尤其對(duì)高度近視患者效果更明顯，其控制眼軸增長(zhǎng)受屈光度影響而不受年齡影響[35]。OK鏡與局部低濃度阿托品(low-dose atropine with orthokeratology treatment，AOK)聯(lián)用可能是一種更有效的近視控制策略，將兩種治療方案的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，產(chǎn)生1+1>2的累加效應(yīng)[36-37]。Huang等[38]學(xué)者比較了16種藥物和光學(xué)干預(yù)效果指出，AOK是最有效的近視控制技術(shù)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，AOK比OK鏡能夠更有效地延緩眼軸增長(zhǎng)，尤其對(duì)于低度近視兒童控制效果佳，在高度近視中與OK鏡作用相當(dāng)[35，39]。同樣，Kinoshita等[40]觀察2a的研究結(jié)果顯示，低度近視(SE-1.00～-3.00D)兒童中AOK組和OK組眼軸分別增長(zhǎng)0.30±0.22、0.48±0.22mm(P=0.005)，中度近視(SE-3.01～-6.00D)兒童中分別為0.27±0.15、0.25±0.17mm(P=0.74)，表明AOK治療對(duì)于延緩低度近視兒童眼軸增長(zhǎng)有效。AOK聯(lián)合治療后發(fā)現(xiàn)早期控制效果雖良好，但6mo后效果逐漸減弱[36]。Chen等[41]分析配戴OK鏡后眼軸仍然快速增長(zhǎng)(眼軸增長(zhǎng)每年超過(guò)0.25mm)的兒童聯(lián)合0.01%阿托品治療的有效性，觀察2a結(jié)果顯示對(duì)于快速近視進(jìn)展者，AOK能在短期內(nèi)快速延緩眼軸增長(zhǎng)，但是其控制近視的遠(yuǎn)期(3a)疊加效果等同于單用OK鏡，分析原因可能為聯(lián)合治療后期阿托品受體已“飽和”。因此，存在年齡小、低度近視、單用OK鏡眼軸增長(zhǎng)過(guò)快(前2a)、初始治療(前6mo)等情況時(shí)可考慮聯(lián)合治療。目前關(guān)于聯(lián)合治療的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)僅有9例，研究時(shí)限為6～24mo[37]，因此，未來(lái)仍需更多的研究進(jìn)一步探索聯(lián)合治療的使用時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間、作用機(jī)制等[42]。

5總結(jié)和展望

綜上所述，低濃度阿托品可有效、安全地控制近視進(jìn)展，可考慮在近視進(jìn)展迅速的兒童中使用低濃度阿托品。但是低濃度阿托品使用的最佳濃度和長(zhǎng)期治療方案尚未確定，在臨床工作中可根據(jù)兒童的年齡、屈光度、治療效果、副作用情況、使用時(shí)限、是否存在近視進(jìn)展等危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)性化治療。未來(lái)研究仍需探索低濃度阿托品治療對(duì)于病理性近視和高度近視視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和進(jìn)展是否具有治療效果，阿托品聯(lián)合角膜塑形鏡治療兒童近視的長(zhǎng)期有效性和安全性等。