郝利亞，王麗華△，侯娟

1邢臺(tái)市第三醫(yī)院藥劑科，河北 邢臺(tái) 054000；2河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

稽留流產(chǎn)又被稱作過(guò)期流產(chǎn)或死胎難下，近年來(lái)隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、人們生活習(xí)慣的改變等，導(dǎo)致該病的發(fā)病率有逐年增加趨勢(shì)［1-2］?；袅鳟a(chǎn)的發(fā)病原因涉及精神、遺傳、孕期不良習(xí)慣、環(huán)境、母體、內(nèi)分泌異常等多種因素，而胎盤循環(huán)異常所致的胚胎發(fā)育停止、胚胎發(fā)育異常等是臨床學(xué)者的研究熱點(diǎn)［3］。目前對(duì)于該病的西醫(yī)治療，主要以藥物流產(chǎn)、清宮手術(shù)為主，藥物流產(chǎn)危害較小，然而仍有部分患者存在流產(chǎn)不全情況，需接受清宮手術(shù)治療，但清宮手術(shù)是一種有創(chuàng)性操作，對(duì)患者的身體損傷較大，不利于后期恢復(fù)［4-5］。中醫(yī)將該病稱為“子死腹中”，給予活血行氣、祛瘀下胎等方藥具有較好效果［6］。因此，本研究觀察生化湯加味方聯(lián)合米索前列醇治療稽留流產(chǎn)的療效，并探討該方案對(duì)患者血清缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、β-人絨毛膜促性腺素（β-Human chorionic gonadotropin，β-hCG）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2020年1月至2021年3月邢臺(tái)市第三醫(yī)院接診的90例稽留流產(chǎn)患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各45例，觀察組患者年齡22～37歲；停經(jīng)時(shí)間6～12周。對(duì)照組患者年齡21～38歲；停經(jīng)時(shí)間7～12周。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)邢臺(tái)市第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有患者均已簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》［7］中稽留流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有停經(jīng)史及早孕反應(yīng)，伴有腹痛、陰道流血等癥狀，B超檢查顯示宮內(nèi)單胎胚芽停育或孕囊已枯萎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）妊娠時(shí)間6～12周；3）未服用過(guò)保胎藥物；4）宮口無(wú)嵌頓；5）年齡20～40歲；6）患者自愿接受治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）既往有不良妊娠史，或存在家屬遺傳疾病史；2）佩戴宮內(nèi)節(jié)育器妊娠；3）異位妊娠；4）伴有生殖系統(tǒng)急性炎癥、生殖道畸形等；5）血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、白帶常規(guī)等存在異常；6）對(duì)研究藥物有已知應(yīng)用禁忌癥；7）精神異常。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組常規(guī)抗感染、雌激素預(yù)處理3天，同時(shí)口服米非司酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950202，規(guī)格：25 mg），首次口服50 mg，每隔12 h加服25 mg，每次服藥后均需禁食2 h，連續(xù)口服3天，第4天清晨8：00，于陰道后穹窿處放置米索前列醇片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000668，規(guī)格：0.2 mg）0.6 mg，留院觀察，直至孕囊排出后肌肉注射縮宮素（成都市海通藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51021982，規(guī)格：1 mL∶5 U）20 U，繼續(xù)抗感染治療3天。

1.5.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在米索前列醇片給藥當(dāng)日，予生化湯加味方，藥物組成：益母草15 g，當(dāng)歸、桃仁、炮姜、川牛膝、天花粉各10 g，川芎、蒲黃、紅花、炙甘草各6 g，每劑煎煮至300 mL，每日1劑，早晚各服用150 mL，孕囊排出后持續(xù)服用2周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效根據(jù)《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》［7］評(píng)價(jià)療效，痊愈：藥流后可見(jiàn)孕囊完整排出，次日彩超檢查宮腔內(nèi)無(wú)殘留物，陰道出血時(shí)間＜10天，無(wú)需接受清宮術(shù)干預(yù)；顯效：藥流后有妊娠物排出，次日彩超檢查殘留少量妊娠物，持續(xù)用藥1周后彩超檢查殘留物消失，陰道出血時(shí)間＜10天，無(wú)需接受清宮術(shù)干預(yù)；有效：藥流后有妊娠物排出，持續(xù)用藥2周后彩超檢查殘留物消失，陰道出血時(shí)間＜14天，無(wú)需接受清宮術(shù)干預(yù)；無(wú)效：未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，需接受清宮術(shù)干預(yù)。

總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.2 一般治療情況比較兩組孕囊排出時(shí)間、陰道出血時(shí)間和出血量。

1.6.3 血清HIF-1α、VEGF及β-hCG分別于治療前及治療后1、2周采集患者空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置1 h后上離心機(jī)處理，以離心半徑8 cm，3000 r/min離心20 min，取上層血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清HIF-1α、VEGF，試劑盒由武漢華美生物工程公司提供；采用Roche Elecsys 2010型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)β-hCG。

1.6.4 安全性記錄用藥期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效總有效率觀察組為75.56%，高于對(duì)照組的44.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 一般治療情況觀察組患者孕囊排出時(shí)間、陰道出血時(shí)間和出血量均明顯短于/少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者一般治療情況比較（±s）

表3 兩組患者一般治療情況比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組t P例數(shù)45 45孕囊排出時(shí)間（h）6.59±1.73 9.02±2.11 5.974 0.000陰道出血時(shí)間（d）7.03±1.85 10.56±1.64 9.578 0.000出血量（mL）72.58±10.63 93.14±12.46 8.421 0.000

2.3 HIF-1α、VEGF及β-hCG水平兩組患者治療1周、2周時(shí)血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF及β-hCG水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血清HIF-1α、VEGF及β-hCG水平比較（±s）

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與對(duì)照組治療同時(shí)間點(diǎn)比較，P＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)45 45時(shí)間點(diǎn)治療前治療后1周治療后2周治療前治療后1周治療后2周HIF-1α（ng/L）312.72±40.59 198.51±26.33ab 140.59±21.28ab 309.55±47.21 226.46±30.81a 176.42±25.42a VEGF（pg/mL）421.84±73.40 311.26±24.32ab 240.15±27.46ab 425.16±65.32 362.31±27.83a 283.61±32.47a β-hCG（mIU/mL）17149.82±367.32 170.23±25.82ab 8.14±1.61ab 17402.17±335.91 981.54±163.46a 13.36±1.83a

2.4 不良反應(yīng)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

期待療法、藥物流產(chǎn)、手術(shù)是當(dāng)下治療稽留流產(chǎn)的主要手段［8-9］。其中期待療法無(wú)需使用藥物或手術(shù)治療，但在部分胎盤組織機(jī)化、胎盤組織和子宮壁粘連的患者中療效較低，且稽留流產(chǎn)患者容易有凝血功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，因此一般不推薦使用。手術(shù)治療是最有效的方案之一，但是侵入性手術(shù)若操作不當(dāng)容易誘發(fā)子宮穿孔、宮腔感染、宮腔或?qū)m頸粘連等情況，對(duì)機(jī)體損傷較大。藥物治療是大部分患者的首選方案，米索前列醇對(duì)宮頸可產(chǎn)生軟化、擴(kuò)張的作用，從而促進(jìn)子宮收縮，促使排出宮腔內(nèi)殘留物，達(dá)到治療目的。

《圣濟(jì)總錄》中提出，“妊娠因傷寒、熱病、溫拒之類，胎易受邪熱之氣，內(nèi)外夾逼，而致死胎”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，稽留流產(chǎn)的主要病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)兩端，虛指機(jī)體氣血不足、素體弱，難以運(yùn)胎養(yǎng)胎，實(shí)指經(jīng)脈瘀血阻滯，致胎死難下，重點(diǎn)在于瘀血，因此較多研究指出，“活血行氣、祛瘀下胎”是稽留流產(chǎn)的重要治療原則［10-11］。生化湯是中醫(yī)名方，屬于理血?jiǎng)?，原方包括?dāng)歸、川芎、桃仁、干姜（炮黑）和甘草，具有祛瘀養(yǎng)血、溫經(jīng)止痛等效果，用于產(chǎn)后宮縮疼痛、子宮復(fù)舊不良、胎盤殘留等病癥［12-13］。本研究為傳統(tǒng)生化湯加味，其中益母草、川牛膝、紅花活血調(diào)經(jīng)，天花粉瀉火清熱，具有下胎之效，蒲黃止血化瘀，可加強(qiáng)原方之效。

HIF-1α、VEGF在稽留流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中作用關(guān)鍵，其中HIF-1α屬氧依賴因子，當(dāng)機(jī)體處于缺氧狀態(tài)時(shí)，其穩(wěn)定性和活性會(huì)迅速提高；VEGF是一種有絲分裂源，具有誘導(dǎo)新生血管生成、刺激血管通透性增加等作用，且其表達(dá)會(huì)受到缺氧的影響。顧愛(ài)玲等［14］研究顯示，HIF-1α、VEGF的高表達(dá)和藥物流產(chǎn)不全之間有密切聯(lián)系，積極降低其表達(dá)有助于縮短陰道出血時(shí)間、促進(jìn)子宮修復(fù)。β-hCG是維持早期妊娠的一種重要激素，其水平的變化程度在預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局中有關(guān)鍵作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平均降低，但使用生化湯加味方的患者降低程度更明顯，且孕囊排出時(shí)間、陰道出血時(shí)間和出血量均更短/少，總有效率更高，顯示出聯(lián)合生化湯加味方可更好地促進(jìn)孕囊排出，減少稽留流產(chǎn)接受清宮手術(shù)的幾率。方中益母草可刺激子宮平滑肌興奮，促進(jìn)子宮收縮，從而幫助死胎排出［15］；天花粉可直接對(duì)胚胎在子宮內(nèi)膜著床產(chǎn)生影響，起到引產(chǎn)下胎的作用，并抑制蛻膜，且其對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫反應(yīng)等具有雙向調(diào)節(jié)效果，有助于促進(jìn)局部組織黏膜修復(fù)［16］。張磊［17］等實(shí)驗(yàn)顯示，生化湯加味方有助于促使絨毛、蛻膜細(xì)胞凋亡，加速妊娠物排出，提高對(duì)稽留流產(chǎn)的治療效果，與本研究結(jié)果有一定相似性。但本研究也有部分不足，納入樣本量過(guò)少、未持續(xù)觀察遠(yuǎn)期恢復(fù)情況等，今后將進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，生化湯加味方聯(lián)合米索前列醇治療稽留流產(chǎn)的療效明顯，可調(diào)節(jié)血清HIF-1α、VEGF、β-hCG水平，且安全性好，值得推廣應(yīng)用。