在肺動(dòng)脈樹中，NOTCH3 通路在控制血管平滑肌細(xì)胞增殖和維持平滑肌細(xì)胞未分化狀態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種無法治愈的致命疾病，其特點(diǎn)是毛細(xì)血管前動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致的肺血管阻力升高，血管周圍炎癥和不對(duì)稱的新內(nèi)膜增生。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)人類PAH的特征是小肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中NOTCH 配體JAGGED-1（jagge1）的過表達(dá)，jagge1以自分泌的方式選擇性地控制NOTCH3信號(hào)通路和細(xì)胞增殖。相反，NOTCH 配體DELTA-LIKE 4 在PAH 個(gè)體的小肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中呈最低程度表達(dá)，抑制NOTCH3 的裂解和信號(hào)傳導(dǎo)，延緩血管平滑肌細(xì)胞的增殖。一種新的治療PAH 的單克隆抗體被開發(fā)出來，它可以阻斷jag1 在肺血管中順式和反式誘導(dǎo)的NOTCH3 受體的裂解。在兩種嚙齒動(dòng)物疾病模型中，抑制jag1 誘導(dǎo)的NOTCH3 信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)臨床和病理性肺動(dòng)脈高壓，且無與非特異性NOTCH 抑制劑相關(guān)的毒副作用。該研究的數(shù)據(jù)表明，在肺動(dòng)脈高壓中，NOTCH 配體在肺血管系統(tǒng)中起相反作用。研究人員提出，選擇性靶向NOTCH3的JAG-1激活可能是治療PAH的一種有效、安全的策略。

（來源：Science Translational Medicine，2022，14（643）. DOI：10.1126/scitranslmed.abl5471 趙林編譯）