徐潔 張瑩 譚盛 高慶春

在我國(guó)腦血管病已經(jīng)成為了重要的致殘、致死因素,而且,發(fā)病也在逐年增多。我國(guó)現(xiàn)存的腦血管病患者中,大約有70%的患者是缺血性腦卒中(ischemia stroke,IS)［1］。IS 指由于各種原因造成的顱內(nèi)局部區(qū)域血液供應(yīng)障礙,致使腦組織缺血缺氧性壞死,從而導(dǎo)致相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)功能缺失。預(yù)防腦卒中,可以有效減少腦卒中的發(fā)生、死亡,同時(shí)改善腦卒中患者的最終結(jié)局［2］。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)指短暫性、一過(guò)性、局灶性的腦或視網(wǎng)膜功能障礙疾病,以顱內(nèi)血管病變?yōu)榛A(chǔ)?；颊叱霈F(xiàn)感覺(jué)障礙、癱瘓或者失語(yǔ)反復(fù)發(fā)作,可以完全恢復(fù)。雖然TIA患者不會(huì)遺留任何損傷,但患者在癥狀消失后幾天和幾周內(nèi)出現(xiàn)缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)很高［3］。首次發(fā)生TIA 2 年內(nèi),約有5%的患者死亡；而發(fā)病后的4 年,約有10%的患者死亡［4］。一般來(lái)說(shuō),在初次IS 或TIA 后,第 2、7、30、90 和 365 天的腦卒中發(fā)生率分別為 1.5%、2.1%、2.8%、3.7% 和 5.1%［5］。二級(jí)預(yù)防,即在疾病的形成及發(fā)展過(guò)程中做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。急性IS 早期和TIA 早期,合適的二級(jí)預(yù)防策略極為重要［6］。據(jù)估計(jì),通過(guò)調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng),聯(lián)合使用抗栓、降脂、降壓藥物可以降低80%復(fù)發(fā)缺血事件［7］。本文詳細(xì)研究了既往有IS 和TIA 患者的二級(jí)預(yù)防中每種藥物的依從性,得出患者實(shí)際用藥情況,排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,從而更精確地探討抗栓藥及降脂藥物的實(shí)際療效,為規(guī)范IS 和TIA 患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防提供了一些證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2016 年6 月在珠江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的467 例既往被診斷為IS 或TIA的患者,其中男341 例,女126 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②既往有行磁共振成像(MRI)或者CT 檢查,并且臨床診斷為IS 或者TIA；③IS 或TIA 的診斷需有醫(yī)療文書(shū)；④病程為3 個(gè)月～5 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦外傷等導(dǎo)致的腦卒中,其他類(lèi)型的非缺血性腦卒中患者；②靜脈系統(tǒng)的腦卒中患者；③伴有威脅生命的嚴(yán)重疾病患者；④拒絕參與者患者；⑤失訪(fǎng)患者。

1.2 方法 本研究通過(guò)床旁詢(xún)問(wèn)患者本人或家屬的方式取得患者的基本資料及用藥種類(lèi)。依從性判定：使用Morisky 等［8］推薦的8 條目Morisky 服藥依從性量表(Morisky medication adherence scale-8,MMAS-8)判斷患者各種藥物(降壓藥、降糖藥、降脂藥和抗栓藥)的依從性,包括：①您是不是有時(shí)候會(huì)忘記吃藥？②在最近的2 周內(nèi),您是不是有哪天忘記吃藥？③吃藥過(guò)程中,當(dāng)您覺(jué)得疾病有所加重或者出現(xiàn)了其他并發(fā)癥狀的時(shí)侯,您是不是沒(méi)有告訴醫(yī)生就自己減量或者停止吃藥？④當(dāng)您去旅行或者長(zhǎng)時(shí)間出門(mén)的時(shí)侯,是不是曾忘記攜帶藥物？⑤昨天您有吃藥嗎？⑥當(dāng)您認(rèn)為您的疾病已經(jīng)得到了有效控制,您是不是有自行停止吃藥？⑦每天吃藥很不方便,您是不是覺(jué)得終身服藥有困難？⑧您一般多久會(huì)忘記吃藥1 次？前7 題回答“否”得1 分,回答“是”不得分；其中,第5 題為反向計(jì)分；第8 題按照“一直”、“經(jīng)常”、“有時(shí)”、“偶爾”、“從不”分別記為0、0.25、0.50、0.75、1 分?？偡譃? 分依從性高,總分6～＜8 分依從性中,總分＜6 分依從性低。良好率=(高+中)/總例數(shù)×100%。

2021 年電話(huà)回訪(fǎng)患者本人或家屬方式了解患者5 年中是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)IS 或者TIA 或新發(fā)IS,如有則設(shè)為出現(xiàn)陽(yáng)性事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本資料 467 例患者年齡32～97 歲,平均年齡(65.16±10.35)歲。既往患有高血壓331 例(70.9%),糖尿病127 例(27.2%),高脂血癥92 例(19.7%),心臟相關(guān)疾病65 例(13.9%)。見(jiàn)表1。

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

表1 467 例患者的基本資料(±s,n)

注：BMI：體質(zhì)量指數(shù)；mRS：改良Rankin 評(píng)分量表

2.2 患者長(zhǎng)期用藥情況 所有患者入院前,長(zhǎng)期應(yīng)用的二級(jí)預(yù)防相關(guān)藥物中降脂藥的開(kāi)藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開(kāi)藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開(kāi)藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開(kāi)藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。見(jiàn)表2。

表2 患者長(zhǎng)期用藥情況(n)

2.3 二級(jí)預(yù)防藥物(降脂藥/抗栓藥)的效果 為了排除高血壓患者及糖尿病患者用藥依從性低對(duì)于結(jié)局的影響,本研究排除降壓藥及降糖藥依從性低的患者,剩余患者為291 例。根據(jù)MMAS-8 的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn),將降脂藥及抗栓藥依從性良好患者設(shè)為用藥組,降脂藥及抗栓藥依從性低及未用藥的患者設(shè)為未用藥組。用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表6,表7,表8。

表3 用降脂藥組與未用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表4 用抗栓藥組與未用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表5 降脂藥+抗栓藥組與未用降脂藥或抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表6 單用降脂藥組和單用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表7 單用降脂藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

表8 單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

美國(guó)卒中協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)在2021 年共同研究并制定了指南,針對(duì)腦卒中及TIA 患者的二級(jí)預(yù)防提供詳細(xì)的指導(dǎo)［9］。同樣,我國(guó)對(duì)于腦卒中預(yù)防和治療非常注重,目前由中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)分會(huì)編寫(xiě)的《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》［2］仍是我國(guó)臨床工作的重要指導(dǎo)依據(jù)。

膽固醇水平的高低同IS 和TIA 患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性較大。通過(guò)改變行為和生活方式,以及使用他汀類(lèi)藥物能夠降低膽固醇水平。大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中(SPARCL)研究,主要針對(duì)非心源性IS 或者TIA 患者的二級(jí)預(yù)防。此研究結(jié)果表明加強(qiáng)降低膽固醇持續(xù)5 年,可降低16%腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。另外,SPARCL 的亞組也分析了年齡、性別、膽固醇水平、不同的病因亞型、是否有頸動(dòng)脈狹窄、是否患有糖尿病、他汀類(lèi)藥物的長(zhǎng)期治療對(duì)于這些患者均獲益［11-15］。要注意的是,美國(guó)卒中協(xié)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南指出,對(duì)于IS 或TIA 的患者,如果患者并無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病證據(jù),仍然推薦應(yīng)用他汀類(lèi)藥物,以此強(qiáng)化降脂,從而降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)?？寡“宓挠行е委熌苊黠@降低既往有TIA 或IS 的患者發(fā)生嚴(yán)重血管事件,包括降低心肌梗死、腦卒中及血管源性死亡的風(fēng)險(xiǎn)［9］。

國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn),二級(jí)預(yù)防藥物能有效降低腦卒中的復(fù)發(fā)率,同時(shí)改善腦卒中患者的預(yù)后。如Tramacere 等［16］的Meta分析,納入了9個(gè)實(shí)驗(yàn)中10741 例患者,發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以降低心血管事件及IS 的發(fā)生,但是不同他汀類(lèi)藥物之間治療效果無(wú)明顯差異,高劑量的他汀類(lèi)藥物效果優(yōu)于低劑量。Flynn等［17］的隊(duì)列研究,納入了1407 例腦卒中患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用雙嘧達(dá)莫和阿司匹林患者會(huì)有最優(yōu)的結(jié)局,用單個(gè)阿司匹林患者次之,而不吃藥的患者結(jié)局最差。Niu等［18］的Meta 分析,共納入36 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共82144 例患者,在長(zhǎng)期預(yù)防嚴(yán)重血管事件方面,西洛他唑比單獨(dú)使用阿司匹林和氯吡格雷更有效,出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。低劑量阿司匹林與較高日劑量一樣有效。黃翠華等［19］研究納入300 例IS 患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)用阿托伐他汀與阿司匹林同單用阿司匹林相比,藥物二級(jí)預(yù)防的效果較好。黃立宏等［20］研究納入了156 例初發(fā)腦梗死患者,發(fā)現(xiàn)腦梗死二級(jí)預(yù)防中他汀類(lèi)藥物應(yīng)用不足；如果中斷服用他汀類(lèi)藥物,可以導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)率增高,預(yù)后更差。

本研究中,既往有IS 和TIA 患者降脂藥的開(kāi)藥率為69.8%(326/467),依從性良好患者183 例,占56.1%(183/326)；抗栓藥的開(kāi)藥率為87.8%(410/467),依從性良好患者231 例,占56.3%(231/410)。合并診斷為高血壓的331 例患者中,降壓藥的開(kāi)藥率為92.4%(306/331),依從性良好患者172 例,占56.2%(172/306)；合并診斷為糖尿病的127 例患者中,降糖藥的開(kāi)藥率為85.8%(109/127),依從性良好患者64 例,占58.7%(64/109)。高血壓與高血糖是腦卒中重要的高危因素,但實(shí)際用藥情況不佳。

關(guān)于藥物療效的既往研究常常是隊(duì)列研究,但不包括探討藥物依從性的影響,而包含討論藥物依從性的研究,一般只有1～2 種藥物(如降脂藥、抗栓藥),但并不討論排除其他重要藥物(如高血壓藥、降糖藥)的依從性低對(duì)陽(yáng)性結(jié)局的影響。而高血壓和高血糖會(huì)使患者出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)局的幾率大幅增加,因此,為排除高血壓患者及糖尿病患者藥物依從性低對(duì)于結(jié)局的影響,本研究全部排除降壓藥、降糖藥依從性低的患者,從而更準(zhǔn)確地評(píng)估降脂藥及抗栓藥的療效。

本研究經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析顯示：用降脂藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.4%,低于未用降脂藥組的74.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。用抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為34.2%,低于未用抗栓藥組的89.5%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率為33.3%,低于未用降脂藥或抗栓藥組的73.2%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此可以認(rèn)為降脂和抗栓藥物都能夠降低陽(yáng)性事件的發(fā)生率。但是單用降脂藥組、單用抗栓藥組、降脂藥+抗栓藥組陽(yáng)性事件發(fā)生率兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。由此可以得出不管是降脂藥、抗栓藥還是聯(lián)用降脂和抗栓藥均可使陽(yáng)性事件發(fā)生率下降,但無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)用,結(jié)局并無(wú)差異。但是,此研究中單用降脂藥的人數(shù)較少,應(yīng)該繼續(xù)擴(kuò)大研究的樣本量,使研究結(jié)果更能讓人信服。

IS 及TIA 患者的二級(jí)預(yù)防中,規(guī)律使用降脂藥和抗栓藥能夠有效減少陽(yáng)性事件的發(fā)生［20-24］。但患者依從性差,普遍存在用藥不規(guī)范。相關(guān)研究［25-28］發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)和反饋干預(yù)并沒(méi)有改善IS 或TIA 患者在發(fā)病18 個(gè)月后二級(jí)預(yù)防的用藥情況。既往研究［29］發(fā)現(xiàn)婚姻狀況與依從性相關(guān)的影響因素,相比較未婚、寡居或者離婚的患者,已婚患者的依從性高。這就需要醫(yī)生不斷以不同形式進(jìn)行宣傳教育,患者及家屬不停地學(xué)習(xí)鞏固相關(guān)的知識(shí),家屬及時(shí)監(jiān)督提醒,提高依從性,從而降低復(fù)發(fā)率,改善患者的預(yù)后。

綜上所述,既往有IS 和TIA 的患者二級(jí)預(yù)防用藥時(shí),應(yīng)用降脂藥及抗栓藥能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。